Quan Margaret Keenan, una dona de 90 anys de Coventry (Regne Unit), va rebre la primera vacuna de la COVID-19, només havien passat 11 mesos des del descobriment del virus que la causava i menys de 9 des de la declaració de pandèmia. Era el 8 de desembre de 2020 i la biomedicina establia un rècord històric. En comparació, el desenvolupament i l’aprovació de la vacuna de l’ebola va requerir 5 anys; la del xarampió, 7. Aquesta velocitat sense precedents va ser possible gràcies a una combinació de factors —entre d’altres, un finançament i una cooperació global excepcionals—, però n’hi va haver un que va marcar la gran diferència: la tecnologia de l’ARN. 

Lluny de ser una solució puntual, aquest avenç ha obert les portes a una nova generació de teràpies: les teràpies basades en ARN —una molècula clau en processos essencials, com la síntesi de proteïnes—, que estan revolucionant la medicina ja que ofereixen formes més versàtils, precises i personalitzades de combatre malalties. 

«Les vacunes d’ARN només són el primer pas d’una revolució. En un futur pròxim veurem no tan sols noves vacunes, sinó també fàrmacs que, utilitzant una tecnologia similar, corregiran o milloraran diferents malalties», explica Puri Fortes, investigadora CaixaResearch del CIM de la Universidad de Navarra especialitzada en noves teràpies d’ARN per tractar el càncer de fetge. 

El potencial és enorme, però també ho són els desafiaments: aconseguir que l’ARN sigui més estable en l’organisme, minimitzar els efectes adversos, dirigir-lo amb precisió als teixits afectats o perfeccionar els sistemes d’administració. 

Amb l’ajut de cinc investigadors de la xarxa CaixaResearch, explorem com aquesta nova generació de teràpies, fruit de dècades d’investigació silenciosa, podria marcar l’inici d’una medicina més ràpida, més precisa i més personalitzada. 

Més enllà de les vacunes

L’ARN (àcid ribonucleic) és un parent proper de l’ADN i existeix en diferents formes. El més conegut és l’ARN missatger (ARNm), que copia les instruccions genètiques de l’ADN i les transporta fins als ribosomes, on es fabriquen les proteïnes essencials per a la vida. Aquesta funció «missatgera» ha estat clau per al desenvolupament de les vacunes de la COVID-19, però les seves aplicacions van molt més enllà. 

El grup de Pascual Torres i Manuel Portero, investigadors CaixaResearch de l’Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida-UdL), n’explora el potencial per tractar l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA), una malaltia neurodegenerativa greu. «A l’ELA, quan s’alteren uns determinats tipus d’ARNm, es generen instruccions errònies que acaben produint proteïnes defectuoses», explica Manuel Portero. 

Manuel Portero, investigador CaixaResearch de l’Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida-UdL).

La teràpia té la finalitat de neutralitzar un dels ARN defectuosos implicats en l’ELA mitjançant una tècnica coneguda com a ARN antisentit, que consisteix en una petita seqüència d’ARN dissenyada per encaixar perfectament amb l’ARN anòmal, com la peça d’un puzle. «En unir-s’hi, impedeix que aquest s’acumuli i sigui utilitzat per la cèl·lula per fabricar proteïnes errònies, de manera que s’interromp així el progrés del dany cel·lular», afegeix Pascual Torres. 

A més, el seu projecte de recerca estudia la possibilitat de fer servir aquests ARN anòmals com a biomarcadors de la malaltia, és a dir, com a senyals biològics que ajudin a detectar-la i a seguir-ne l’evolució. «Això permetria desenvolupar teràpies de gran precisió, fins i tot personalitzades per a cada pacient. Aquest és un dels avantatges més prometedors de la teràpia basada en ARN», assenyala Portero. 

El sistema immune com a aliat

L’ARN també està revolucionant el tractament del càncer, especialment a través de les immunoteràpies i les vacunes antitumorals. L’equip de Toni Celià-Terrassa, investigador CaixaResearch a l’Hospital del Mar Research Institute (HMRI) de Barcelona, treballa en noves teràpies basades en ARN missatger que ajudin el nostre propi sistema immunitari a detectar de manera més eficaç el càncer de mama. «Volem augmentar el nombre de pacients que es puguin beneficiar de la immunoteràpia», explica Celià-Terrassa. «A més, tenim altres línies d’investigació en què busquem dissenyar tractaments que previnguin la generació de metàstasi bloquejant els mecanismes que s’utilitzen per escapar del nostre sistema immunològic en els òrgans metastàtics», recalca Celià-Terrassa. 

Toni Celià-Terrassa, investigador CaixaResearch a l’Hospital del Mar Research Institute (HMRI) de Barcelona.

Tot i així, el camp de les immunoteràpies encara s’enfronta a nombrosos desafiaments, començant per entendre la complexitat del sistema immunitari en el pla individual. En aquest context tindrà un paper decisiu el CaixaResearch Institute, el primer centre de recerca especialitzat en immunologia d’Espanya i un dels primers a Europa. «L’enfocament pioner del CaixaResearch Institute és fonamental, ja que la immunologia està implicada en la majoria de patologies cròniques, com també en l’envelliment i les malalties que duu associades. Els seus avenços es poden aplicar a moltes àrees de la salut de manera transversal. Per exemple, aquesta transversalitat l’apliquem en els nostres estudis sobre immunologia tumoral ja que els mateixos mecanisme poden ser rellevants en malalties infeccioses, autoimmunes o neuroimmunològiques», explica Celià-Terrassa. 

Noves instruccions contra el càncer

A més de l’ARN missatger, hi ha altres tipus d’ARN amb un gran potencial terapèutic. És el cas dels tipus d’ARN no codificants, que no participen en la fabricació de proteïnes, però sí en la regulació de múltiples processos cel·lulars. Molts d’aquests ARN són presents a les cèl·lules tumorals i poden marcar la diferència entre un tumor benigne i un de maligne. L’equip de Puri Fortes, investigadora CaixaResearch al Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), de la Universidad de Navarra, n’estudia un: un ARN anomenat NIHCOLE, clau en el desenvolupament de l’hepatocarcinoma, una de les formes més agressives de càncer de fetge. 

Puri Fortes, investigadora CaixaResearch al Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), de la Universidad de Navarra.

«El NIHCOLE és el nostre ARN no codificant favorit», explica Fortes. «No es troba en teixits sans, però sí que apareix en els tumors de la majoria de pacients amb hepatocarcinoma. Si apliques radioteràpia o quimioteràpia a aquests tumors, trenques el seu ADN, però sobreviuen gràcies al NIHCOLE, que actua com una eina de reparació molt potent», aclareix Puri Fortes. Per aquest motiu, l’objectiu és clar: «Volem atacar el NIHCOLE per desactivar la maquinària que permet al tumor reparar el seu ADN. Si no el pot reparar, la cèl·lula tumoral no pot sobreviure». 

A més del fetge, l’ARN NIHCOLE també s’ha identificat en altres tipus de càncer, com els de mama, pulmó, còlon o cap i coll. «El potencial d’aquestes teràpies és enorme. Ens cal descobrir més ARN com aquest: conèixer-ne les seqüències, entendre com es pleguen en una estructura cel·lular i quina funció tenen. Així podrem fer el camí al revés i obtenir milers de possibles teràpies de manera molt més àgil i senzilla», assenyala Fortes. 

Estratègies de precisió per a malalties hepàtiques

Entre els ARN no codificants amb més potencial terapèutic destaca l’ARN interferent (siRNA) o ARN antisentit, capaç de silenciar gens específics. Tot i que és habitual investigar-ne l’ús en teràpies contra el càncer, aquesta eina també mostra un gran potencial en el cas de malalties rares. L’equip de Malu Martínez-Chantar, investigadora principal del Laboratori de Malalties Hepàtiques del CIC bioGUNE que té el suport de CaixaImpulse Innovació, estudia com es pot aplicar aquesta tecnologia per bloquejar un gen implicat en el metabolisme cel·lular. La sobreexpressió d’aquest gen, és a dir, la producció excessiva de la seva proteïna, s’ha relacionat amb diverses malalties hepàtiques rares. 

Malu Martínez-Chantar, investigadora principal del Laboratori de Malalties Hepàtiques del CIC bioGUNE.

«Fins ara, hem observat una eficàcia terapèutica notable en diferents models de malaltia hepàtica: des de trastorns metabòlics fins a malaltia hepàtica alcohòlica, toxicitat induïda per paracetamol i certs tipus de càncer, com el colangiocarcinoma», explica Martínez-Chantar. «Creiem que aquesta estratègia té un gran potencial en el tractament de moltes malalties hepàtiques, tant inflamatòries com oncològiques». 

El secret és atacar rutes moleculars molt específiques. «Aquestes malalties comparteixen rutes moleculars que contribueixen a la inflamació crònica, l’estrès oxidatiu i la remodelació excessiva del teixit del fetge», afegeix Malu. «Poder bloquejar aquests processos de manera selectiva amb siRNA suposa una alternativa altament eficaç i menys tòxica que molts tractaments convencionals». 

Un nou punt de partida

Els cinc investigadors CaixaResearch coincideixen: l’ARN marcarà un abans i un després en la medicina del futur. «És completament viable que, d’aquí a uns quants anys, les teràpies d’ARN siguin tan comunes com els medicaments convencionals en malalties com les de fetge», afirma Malu. «El seu disseny és molt més ràpid i flexible, la qual cosa permet adaptar-les a cada pacient i a noves dianes moleculars amb més precisió». 

Puri Fortes planteja una possibilitat encara més disruptiva: «Ens permetrà crear vacunes personalitzades contra el càncer, dissenyades a partir de les seqüències d’ARN pròpies de cada tumor. Tot i que els tumors comparteixen el mateix genoma que les cèl·lules sanes, hi ha proteïnes que només apareixen a les cèl·lules tumorals. Un cop aquestes proteïnes estiguin ben detectades, la resta de la tecnologia necessària per desenvolupar vacunes ja existeix; només quedarà fer el procés que tots hem après gràcies a la COVID-19: fer una PCR per detectar-les, crear un ARN que les codifiqui, introduir-lo en una nanopartícula… i vacunar el pacient». 

L’ARN, que durant anys va quedar en un segon pla, s’ha convertit en el protagonista d’una nova era de la medicina, una era que promet teràpies més intel·ligents, personalitzades i eficaces per a algunes de les malalties més complexes a les quals ens enfrontem.