Cuando Margaret Keenan, una mujer de 90 años de Coventry (Reino Unido), recibió la primera vacuna de la COVID-19, habían pasado apenas 11 meses desde el descubrimiento del virus que la causaba y menos de 9 desde la declaración de pandemia. Era 8 de diciembre de 2020 y la biomedicina establecía un récord histórico. En comparación, el desarrollo y la aprobación de la vacuna del ébola requirió 5 años; la del sarampión, 7. Esta velocidad sin precedentes fue posible gracias a una combinación de factores —una financiación y una cooperación global excepcionales, entre otros—, pero uno de ellos marcó la gran diferencia: la tecnología del ARN.

Lejos de ser una solución puntual, este avance ha abierto las puertas a una nueva generación de terapias: las terapias basadas en ARN —una molécula clave en procesos esenciales, como la síntesis de proteínas—, que están revolucionando la medicina al ofrecer formas más versátiles, precisas y personalizadas de combatir enfermedades. 

«Las vacunas de ARN solo son el primer paso de una revolución. En un futuro próximo veremos no solo nuevas vacunas, sino también fármacos que, utilizando una tecnología similar, corregirán o mejorarán distintas enfermedades», explica Puri Fortes, investigadora CaixaResearch del CIMA de la Universidad de Navarra especializada en nuevas terapias de ARN para tratar el cáncer de hígado. 

El potencial es enorme, pero también lo son los desafíos: lograr que el ARN sea más estable en el organismo, minimizar los efectos adversos, dirigirlo con precisión a los tejidos afectados o perfeccionar los sistemas de administración. 

De la mano de cinco investigadores de la red CaixaResearch, exploramos de qué forma esta nueva generación de terapias, fruto de décadas de investigación silenciosa, podría marcar el inicio de una medicina más rápida, más precisa y más personalizada. 

Más allá de las vacunas

El ARN (ácido ribonucleico) es un pariente cercano del ADN y existe en distintas formas. El más conocido es el ARN mensajero (ARNm), que copia las instrucciones genéticas del ADN y las transporta hasta los ribosomas, donde se fabrican las proteínas esenciales para la vida. Esta función «mensajera» ha sido clave para el desarrollo de las vacunas de la COVID-19, pero sus aplicaciones van mucho más allá. 

El grupo de Pascual Torres y Manuel Portero, investigadores CaixaResearch del Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida-UdL), explora su potencial para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa grave. «En la ELA, al alterarse ciertos tipos de ARNm, se generan instrucciones erróneas que acaban produciendo proteínas defectuosas», explica Manuel Portero. 

Manuel Portero, investigador CaixaResearch del Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida-UdL).

Su terapia tiene la finalidad de neutralizar uno de los ARN defectuosos implicados en la ELA mediante una técnica conocida como ARN antisentido, que consiste en una pequeña secuencia de ARN diseñada para encajar perfectamente con el ARN anómalo, como la pieza de un puzle. «Al unirse a él, impide que este se acumule y sea utilizado por la célula para fabricar proteínas erróneas, interrumpiendo así el avance del daño celular», añade Pascual Torres. 

Además, su proyecto de investigación estudia la posibilidad de utilizar estos ARN anómalos como biomarcadores de la enfermedad, es decir, como señales biológicas que ayuden a detectarla y a seguir su evolución. «Esto permitiría desarrollar terapias de gran precisión, incluso personalizadas para cada paciente. Esa es una de las ventajas más prometedoras de la terapia basada en ARN», señala Portero. 

El sistema inmune como aliado

El ARN también está revolucionando el tratamiento del cáncer, especialmente a través de las inmunoterapias y las vacunas antitumorales. El equipo de Toni Celià-Terrassa, investigador CaixaResearch en el Hospital del Mar Research Institute (HMRI) de Barcelona, trabaja en nuevas terapias basadas en ARN mensajero que ayuden a nuestro propio sistema inmunitario a detectar de forma más eficaz el cáncer de mama. «Queremos aumentar el número de pacientes que puedan beneficiarse de la inmunoterapia», explica Celià-Terrassa. «Además, tenemos otras líneas de investigación donde buscamos diseñar tratamientos que prevengan la generación de metástasis bloqueando los mecanismos que se utilizan para escapar de nuestro sistema inmune en los órganos metastásicos», recalca Celià-Terrassa. 

Toni Celià-Terrassa, investigador CaixaResearch en el Hospital del Mar Research Institute (HMRI) de Barcelona.

Aun así, el campo de las inmunoterapias aún se enfrenta a numerosos desafíos, empezando por entender la complejidad del sistema inmunitario en el plano individual. En este contexto jugará un papel decisivo el CaixaResearch Institute, el primer centro de investigación especializado en inmunología de España y uno de los primeros en Europa. «El enfoque pionero del CaixaResearch Institute es fundamental, ya que la inmunología está implicada en la mayoría de las patologías crónicas, así como en el envejecimiento y sus enfermedades asociadas. Sus avances pueden aplicarse a múltiples áreas de la salud de forma transversal. Por ejemplo, esta transversalidad la aplicamos en nuestros estudios sobre inmunología tumoral ya que los mismos mecanismos pueden ser relevantes en enfermedades infecciosas, autoinmunes o neuroinmunológicas», explica Celià-Terrassa. 

Nuevas instrucciones contra el cáncer

Además del ARN mensajero, existen otros tipos de ARN con enorme potencial terapéutico. Es el caso de los tipos de ARN no codificantes, que no participan en la fabricación de proteínas, pero sí en la regulación de múltiples procesos celulares. Muchos de estos ARN están presentes en las células tumorales y pueden marcar la diferencia entre un tumor benigno y uno maligno. El equipo de Puri Fortes, investigadora CaixaResearch en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), de la Universidad de Navarra, estudia uno de ellos: un ARN llamado NIHCOLE, clave en el desarrollo del hepatocarcinoma, una de las formas más agresivas de cáncer de hígado. 

Puri Fortes, investigadora CaixaResearch en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), de la Universidad de Navarra.

«El NIHCOLE es nuestro ARN no codificante favorito», explica Fortes. «No se encuentra en tejidos sanos, pero sí aparece en los tumores de la mayoría de los pacientes con hepatocarcinoma. Si aplicas radioterapia o quimioterapia a estos tumores, rompes su ADN, pero sobreviven gracias al NIHCOLE, que actúa como una potente herramienta de reparación», aclara Puri Fortes. Por este motivo, su objetivo es claro: «Queremos atacar el NIHCOLE para desactivar la maquinaria que permite al tumor reparar su ADN. Si no puede repararlo, la célula tumoral no puede sobrevivir». 

Además del hígado, el ARN NIHCOLE también se ha identificado en otros tipos de cáncer, como los de mama, pulmón, colon o cabeza y cuello. «El potencial de estas terapias es enorme. Necesitamos descubrir más ARN como este: conocer sus secuencias, entender cómo se pliegan en una estructura celular y qué función tienen. Así podremos hacer el camino al revés y obtener miles de posibles terapias de forma mucho más ágil y sencilla», señala Fortes. 

Estrategias de precisión para enfermedades hepáticas

Entre los ARN no codificantes con mayor potencial terapéutico destaca el ARN interferente (siRNA) o ARN antisentido, capaz de silenciar genes específicos. Aunque es habitual investigar su uso en terapias contra el cáncer, esta herramienta también muestra un gran potencial frente a enfermedades raras. El equipo de Malu Martínez-Chantar, investigadora principal del Laboratorio de Enfermedades Hepáticas del CIC bioGUNE que cuenta con el apoyo de CaixaImpulse Innovación, estudia cómo aplicar esta tecnología para bloquear un gen implicado en el metabolismo celular. La sobreexpresión de este gen, es decir, la producción excesiva de su proteína, se ha relacionado con varias enfermedades hepáticas raras. 

Malu Martínez-Chantar, investigadora principal del Laboratorio de Enfermedades Hepáticas del CIC bioGUNE.

«Hasta ahora, hemos observado una eficacia terapéutica notable en distintos modelos de enfermedad hepática: desde trastornos metabólicos hasta enfermedad hepática alcohólica, toxicidad inducida por paracetamol y ciertos tipos de cáncer, como el colangiocarcinoma», explica Martínez-Chantar. «Creemos que esta estrategia tiene un gran potencial en el tratamiento de múltiples enfermedades hepáticas, tanto inflamatorias como oncológicas». 

El secreto está en atacar rutas moleculares muy específicas. «Estas enfermedades comparten rutas moleculares que contribuyen a la inflamación crónica, el estrés oxidativo y el remodelado excesivo del tejido del hígado», añade Malu. «Poder bloquear estos procesos de forma selectiva con siRNA supone una alternativa altamente eficaz y menos tóxica que muchos tratamientos convencionales». 

Un nuevo punto de partida

Los cinco investigadores CaixaResearch coinciden: el ARN marcará un antes y un después en la medicina del futuro. «Es completamente viable que, en unos años, las terapias de ARN sean tan comunes como los medicamentos convencionales en enfermedades como las de hígado», afirma Malu. «Su diseño es mucho más rápido y flexible, lo que permite adaptarlas a cada paciente y a nuevas dianas moleculares con mayor precisión». 

Puri Fortes plantea una posibilidad aún más disruptiva: «Nos permitirá crear vacunas personalizadas contra el cáncer, diseñadas a partir de las secuencias de ARN propias de cada tumor. Aunque los tumores comparten el mismo genoma que las células sanas, hay proteínas que solo aparecen en las células tumorales. Una vez que estas proteínas estén bien detectadas, el resto de la tecnología necesaria para desarrollar vacunas ya existe; solo quedará hacer el proceso que todos hemos aprendido gracias a la COVID-19: efectuar una PCR para detectarlas, crear un ARN que las codifique, introducirlo en una nanopartícula… y vacunar al paciente». 

El ARN, que durante años permaneció en segundo plano, se ha convertido en protagonista de una nueva era de la medicina, una era que promete terapias más inteligentes, personalizadas y eficaces para algunas de las enfermedades más complejas a las que nos enfrentamos.