Segons l’informe mundial sobre la malària de l’OMS, el 2018 aquesta malaltia va afectar més de 200 milions de persones i va matar-ne més de 400.000. El 93 % dels infectats viuen a l’Àfrica, i entre ells, els infants menors de 5 anys i les dones embarassades són les poblacions més vulnerables. A escala global, s’estima que aproximadament la meitat de la població mundial viu en risc de malària.

Avui, Dia Mundial de la Malària, parlem amb Alfred Cortés, investigador ICREA al Programa de Malària de l’Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal). Cortés, que lidera un projecte seleccionat a la Convocatòria de Recerca en Salut 2019 de la Fundació ”la Caixa”, està estudiant el cicle de vida de Plasmodium falciparum, l’espècie responsable de la majoria de les manifestacions més greus de malària. Amb ell hem parlat del seu projecte i d’altres programes contra la malària, com també sobre els efectes de la pandèmia de COVID-19 en la lluita contra aquesta malaltia.

L’ISGlobal, un centre impulsat per la Fundació ”la Caixa”, és un referent internacional en la recerca de la malària, que desenvolupa en diferents fronts. Amb estudis epidemiològics, avalua el seu impacte en la salut i en l’economia dels països més afectats per poder millorar la prevenció i el diagnòstic. D’altra banda, la seva recerca clínica persegueix comprendre millor la biologia del Plasmodium, el paràsit unicel·lular que provoca la malaltia, com també la seva interacció amb l’hoste i la resposta immunitària de les persones.

El Plasmodium falciparum es pot reproduir tant sexual com asexualment. Al torrent sanguini, la majoria d’aquests paràsits es multipliquen asexualment. No obstant això, alguns d’ells es converteixen a la forma sexual i són precisament aquests els que podran infectar el mosquit Anopheles que, posteriorment, ha de transmetre la malaltia a altres humans. Per això, Cortés estudia el procés de conversió de la forma asexual a la sexual per, en un futur, evitar-ho i, d’aquesta manera, frenar el contagi.

¿Què han descobert sobre aquest canvi del paràsit asexual al sexual?

El focus de la nostra recerca és entendre a escala molecular la conversió sexual en els paràsits de la malària. Els nostres resultats, alguns preliminars i altres ja publicats, ens permeten generar una hipòtesi sobre quin esdeveniment, a escala molecular, determina que el paràsit es converteixi a la forma sexual. Aquesta hipòtesi és complexa i involucra molts elements: processos estocàstics, canvis epigenètics en la cromatina, els gens AP2-G i GDV-1, i un RNA no codificant. Com totes les hipòtesis, aquesta evoluciona en funció dels resultats que anem obtenint.

No sembla una tasca fàcil. Entenc que l’objectiu final justifica els esforços, oi?

Sí, és clar. Esperem entendre com un paràsit que mata mig milió d’humans cada any “pren la decisió” més important en el seu cicle de vida: seguir multiplicant-se en el mateix humà o intentar transmetre’s a un altre a través d’un mosquit! Aquesta “decisió” determina el balanç entre símptomes clínics i transmissió de la malaltia.

Per a aquest estudi van crear una línia de paràsits transgènics que adquireixen fluorescència quan es converteixen a la fase sexual. Per a això, els van introduir el gen d’una proteïna fluorescent derivada d’un corall marí i la van associar a la seqüència d’un gen del Plasmodium que només està actiu en les formes sexuals del paràsit.

Efectivament. És una eina molt habitual en els estudis de biologia molecular. Generem una soca transgènica del paràsit marcant molècules amb aquesta “etiqueta” fluorescent. Aquesta soca en concret ens ha facilitat moltíssim l’estudi de la conversió sexual. Per exemple, ens ha permès determinar en quines condicions augmenta la taxa de conversió, és a dir, la quantitat de paràsits que passen de la fase asexual a la fase sexual. Aquest és el moment en què, com dèiem, el paràsit “decideix” transmetre i contagiar un altre hoste.

Paràsits de la malària que expressen una proteïna vermella fluorescent sota el control d’un gen anomenat gexp02. S’observen sota un microscopi de fluorescència. Crèdit: Harvie Portugaliza. ISGlobal.

I ja sabem quina taxa fa possible la transmissió?

En condicions naturals, s’estima que al voltant d’un 1 %. O sigui, la majoria dels paràsits es continuen multiplicant de manera asexual a la sang i contribueixen a produir els símptomes clínics. Només 1 de cada 100 es converteix en estadis que poden transmetre a un mosquit i després a un altre humà. Són pocs, però importantíssims, perquè sense ells la malària no es transmetria! A més, sabem que en certes condicions aquesta taxa podria ser més gran i, per tant, es podria accelerar la transmissió. No obstant això, això encara no està ben definit a causa de les dificultats per determinar la taxa de conversió en infeccions naturals.

¿Se sap en quines condicions podria augmentar aquesta taxa de reproducció sexual?

Altres investigadors han demostrat que l’escassetat d’un lípid habitual a la sang humana pot augmentar la conversió sexual. El paràsit, quan detecta aquesta escassetat en el seu hoste, inverteix més recursos a transmetre’s a un altre humà via mosquit. Nosaltres fa poc hem vist que alguns fàrmacs que podrien matar el paràsit. Però, a baixes concentracions, poden augmentar fins a cinc vegades la taxa de conversió. És a dir, amb aquests fàrmacs es pot curar el pacient, però en algunes condicions aquest també podria transmetre més la malaltia a altres persones.

Es poden desenvolupar fàrmacs que no produeixin aquest efecte? És a dir, que simplement impedeixin el pas a la fase sexual de Plasmodium i així la infecció?

Encara no estem a la fase de desenvolupar fàrmacs que interfereixin en el procés. Primer hem d’entendre-ho millor per així per dissenyar l’estratègia més adequada. A priori, els fàrmacs que alteren els estats epigenètics dels gens, promovent que s’activin o se silenciïn, serien bons candidats.

Paràsits que tenen els mateixos gens però els expressen de manera diferent a causa de diferències epigenètiques, Crèdit: Anastasia Pickford. ISGlobal. 

El seu projecte va rebre un ajut de la convocatòria en Salut 2019 de la Fundació ”la Caixa”. Fins a quin punt ha estat important aquest ajut per a la seva recerca?

Aquest ajut ha estat clau. Sense suports d’aquesta importància és molt difícil tractar amb garanties un projecte per desxifrar un mecanisme tan complex. Aquest ajut ens permet contribuir a primer nivell a l’escena internacional.

ISGlobal, el centre on treballa, està també desenvolupant altres estratègies terapèutiques per erradicar, a mitjà o llarg termini, la malària. Entre elles, ha col·laborat directament en el desenvolupament de la primera vacuna contra aquesta malaltia, la RTS, S.

Sí, des d’ISGlobal i el CISM a Moçambic, amb el que tenim una llarga història de treball conjunt i estreta col·laboració, liderem alguns dels primers assajos clínics de fase 2 que han demostrat que aquesta vacuna pot conferir protecció parcial contra la malària en zones endèmiques. Amb ells, també hem participat en un assaig clínic de fase 3 que va involucrar nombrosos centres de recerca a l’Àfrica i altres continents. A més, ISGlobal està investigant els mecanismes immunològics pels que aquesta vacuna protegeix alguns individus i no a altres. Això pot ajudar a millorar-la.

¿Aconseguirem eradicar la malària, o potser aquest objectiu està més lluny del que ens agradaria?

Esperem que algun dia podrem erradicar la malària, però segurament requerirà eines que ara mateix no tenim. Una vacuna amb una efectivitat propera al 100 % ens permetria aconseguir-ho. I fàrmacs que confereixin protecció contra el paràsit durant un temps llarg, o evitin la seva transmissió, també podrien ajudar moltíssim.

Entenent millor la biologia del paràsit i les respostes immunològiques podrem millorar el desenvolupament de nous fàrmacs i vacunes. Encara que també es podrien fer grans progressos cap a l’erradicació de la malària d’una manera conceptualment molt més simple, però pràcticament més difícil: millorant els sistemes de salut dels països on és endèmica.

La pandèmia de la COVID-19 a la qual ens enfrontem actualment pot afectar els programes d’erradicació de la malària a l’Àfrica?

És totalment lògic que ara es dediquin molts recursos a combatre la COVID-19. Encara és d’hora per saber si això anirà associat a un augment dels fons totals destinats a recerca, o a una reducció dels fons dedicats a altres malalties. Lamentablement, temo que per a molts finançadors l’opció escollida serà la segona. Si és el cas, sens dubte hi haurà una repercussió negativa sobre la lluita contra malalties com la malària.

I la pròpia malaltia? Hi ha alguna evidència que la COVID-19 o els aspectes socials de la pandèmia puguin provocar més morts per malària?

No conec cap estudi que indiqui una interacció directa entre els paràsits de la malària i el virus causant de la COVID-19. No obstant això, qualsevol situació que debiliti els ja fràgils sistemes de salut dels països on la malària és endèmica provocarà una major mortalitat. Això ja va passar amb la recent epidèmia del virus de l’Ebola a l’Àfrica occidental, on el col·lapse del sistema sanitari va resultar en un increment de la mortalitat per altres malalties.

A més, és probable que en zones endèmiques de malària la COVID-19 afecti especialment el personal sanitari, com ha passat en pràcticament tots els països. Recordem que la malària és una malaltia curable; si el pacient rep el tractament adequat abans que es produeixin complicacions greus, en la immensa majoria dels casos es recupera sense seqüeles. No obstant això, si el sistema sanitari està col·lapsat a causa de baixes de personal, molts casos de malària no seran tractats a temps, amb el conseqüent risc de complicacions greus i fins i tot mort.