Si el genoma humà és el «llibre de la vida», és un llibre amb les pàgines doblegades en una figura complexa de papiroflèxia. És més, en aquest llibre, el significat de les frases canvia segons la proximitat física entre les paraules, una vegada plegat el paper. És a dir: la informació en el genoma està codificada tenint en compte una tercera dimensió espacial que tot just ara es comença a desxifrar.

Que la forma 3D del genoma influeix en la informació genètica ―quins gens s’expressen en quin moment, per exemple— és un dels canvis principals de paradigma en biologia en les últimes dècades. Es pot veure com una picada d’ullet de la natura a la tossuderia humana per comprendre-la: per entendre la informació que hi ha en el genoma no n’hi ha prou amb seqüenciar-lo, cal descobrir com es plega l’ADN en el nucli de les cèl·lules.

Una vintena de líders internacionals en aquesta àrea s’han reunit recentment al CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), en el congrés CNIO-CaixaResearch Frontiers Meeting, «Genome Organisation and Stability», per analitzar el que se’n sap.

Foto de família del CFM / Laura M. Lombardía. CNIO

Dos metres en deu mil·lèsimes de mil·límetre

L’ADN d’una cèl·lula humana, desenrotllat, mesura dos metres; hi cap en el nucli de les cèl·lules —deu micres de diàmetre— perquè es plega. En plegar-se es posen en contacte seccions de material genètic molt separades en la cadena d’ADN i aquest contacte és el que activa i desactiva els gens. Els errors en la disposició 3D del genoma estan relacionats amb algunes malalties, entre les quals hi ha el càncer.

«El plegament de l’ADN determina la forma en què la cèl·lula llegeix, interpreta i manté la informació en el genoma; el seu estudi està atraient una atenció extraordinària. Tot just comencem a entendre les connexions entre l’organització tridimensional del genoma i processos clau en l’aparició i progressió del càncer, com la reparació de danys en l’ADN», assenyalen els investigadors del CNIO Felipe Cortés, Ana Losada i Óscar Fernández-Capetillo, organitzadors del congrés juntament amb Andre Nussenzweig, de l’Institut Nacional del Càncer dels Estats Units.

De la neurotoxicitat a l’addicció i l’obesitat

L’organització del genoma afecta tots els processos de l’organisme, de manera que el congrés ha tocat temes diversos: «S’ha parlat sobre per què la quimioteràpia pot danyar el nostre cervell o de com es transmet entre generacions l’obesitat. Aquests problemes, tot i que sembli mentida, parteixen de la forma en què està compactat el genoma i de com s’ho fa la cèl·lula per treballar amb aquesta informació», diu Fernández Capetillo.

La importància de l’estructura 3D del genoma s’ha descobert de manera gradual. Noves tècniques desenvolupades en les últimes dècades han anat revelant que hi ha parts llunyanes de la cadena d’ADN que en realitat estan interaccionant.

Això ha permès generar «mapes de com s’organitza el genoma, que s’han creuat amb mapes d’on es trenca el genoma », explica Cortés. «Així s’ha vist que és més probable que l’ADN es trenqui en les regions en què és estructuralment més fràgil. I si mires les mutacions associades al càncer, també coincideix».

Organització del genoma i fragilitat de cromosomes

Un dels pioners de l’àrea és Andre Nussenzweig, amb un treball titulat «L’organització del genoma determina la fragilitat dels cromosomes». Aquesta descoberta va posar Nussenzweig sobre la pista d’una àrea de recerca nova que relaciona les ruptures en el genoma amb l’activitat de les neurones i amb la toxicitat de la quimioteràpia per al cervell.

Ana Pombo, del Max Delbrück Center de Berlín, ha creat una de les tècniques que revelen l’estructura 3D del genoma: GAM, sigla en anglès del mapatge de l’arquitectura del genoma. Pombo la va desenvolupar el 2017 i ara l’aplica a la investigació de malalties com l’autisme i l’epilèpsia, i l’efecte de l’addicció a drogues sobre les neurones.

Ana Losada, cap del grup de Dinàmica Cromosòmica del CNIO, ha presentat en el congrés el seu treball amb la cohesina, la proteïna que fa possible el plegament del genoma formant llaços d’ADN. Aquest llaços són «els que permeten que el nostre ADN càpiga en un contenidor diminut com és el nucli de les cèl·lules», explica.

La cohesina s’uneix a l’ADN en un lloc precís i es mou de manera que va generant llaços cada vegada més llargs, fins que es deixa anar o fins que un obstacle l’atura i l’estabilitza temporalment. «Aquests llaços ordenen el material genètic dins del nucli i faciliten la comunicació entre regions distants del cromosoma, per exemple, els gens i els seus elements reguladors», afegeix Losada.

Aquest article és una adaptació d’un article publicat originalment al lloc web del CNIO.

La imatge general de l’article és una infografia sobre l’estructura 3D del genoma / CireniaSketches. CNIO