Si el genoma humano es el «libro de la vida», es un libro con las páginas dobladas en una compleja figura de origami. Es más, en ese libro, el significado de las frases cambia según la cercanía física entre las palabras, una vez plegado el papel. Es decir: la información en el genoma está codificada teniendo en cuenta una tercera dimensión espacial que apenas ahora se empieza a descifrar. 

Que la forma 3D del genoma influye en la información genética ―qué genes se expresan en qué momento, por ejemplo― es uno de los principales cambios de paradigma en biología en las últimas décadas. Puede ser visto como un guiño de la naturaleza al empeño humano por comprenderla: para entender la información que hay en el genoma no basta con secuenciarlo, hay que descubrir cómo se pliega el ADN en el núcleo de las células. 

Una veintena de líderes internacionales en esta área se han reunido recientemente en el CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), en el congreso CNIO-CaixaResearch Frontiers Meeting, «Genome Organisation and Stability», para analizar lo que se sabe al respecto. 

Foto de familia del CFM / Laura M. Lombardía. CNIO

Dos metros en diez milésimas de milímetro

El ADN de una célula humana, desenrollado, mide dos metros; cabe en el núcleo de las células ―diez micras de diámetro― porque se pliega. Al plegarse se ponen en contacto secciones de material genético muy separadas en la cadena de ADN y ese contacto es el que activa y desactiva genes. Los errores en la disposición 3D del genoma están relacionados con ciertas enfermedades, entre ellas el cáncer. 

«El plegamiento del ADN determina la forma en que la célula lee, interpreta y mantiene la información en el genoma; su estudio está atrayendo una atención extraordinaria. Apenas empezamos a entender las conexiones entre la organización tridimensional del genoma y procesos clave en la aparición y progresión del cáncer, como la reparación de daños en el ADN», señalan los investigadores del CNIO Felipe Cortés, Ana Losada y Óscar Fernández-Capetillo, organizadores del congreso junto con Andre Nussenzweig, del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. 

De la neurotoxicidad a la adicción y la obesidad

La organización del genoma afecta a todos los procesos del organismo, así que el congreso ha tocado temas diversos: «Se ha hablado sobre por qué la quimioterapia puede dañar nuestro cerebro o de cómo se transmite entre generaciones la obesidad. Estos problemas, aunque parezca mentira, parten de la forma en que está compactado el genoma y de cómo se las arregla la célula para trabajar con esa información», dice Fernández Capetillo. 

La importancia de la estructura 3D del genoma se ha descubierto de forma gradual. Nuevas técnicas desarrolladas en las últimas décadas han ido desvelando que hay partes lejanas de la cadena de ADN que en realidad están interaccionando. 

Eso ha permitido generar «mapas de cómo se organiza el genoma, que se han cruzado con mapas de dónde se rompe el genoma», explica Cortés. «Así se ha visto que es más probable que el ADN se rompa en las regiones en que es estructuralmente más frágil. Y si miras las mutaciones asociadas al cáncer, también coincide». 

Organización del genoma y fragilidad de cromosomas

Uno de los pioneros del área es Andre Nussenzweig, con un trabajo titulado «La organización del genoma determina la fragilidad de los cromosomas». Este hallazgo puso a Nussenzweig sobre la pista de un área de investigación nueva que relaciona las rupturas en el genoma con la actividad de las neuronas y con la toxicidad de la quimioterapia para el cerebro. 

Ana Pombo, del Max Delbrück Center de Berlín, ha creado una de las técnicas que revelan la estructura 3D del genoma: GAM, siglas en inglés del mapeado de la arquitectura del genoma. Pombo la desarrolló en 2017 y ahora la aplica a la investigación de enfermedades como el autismo y la epilepsia, y el efecto de la adicción a drogas sobre las neuronas. 

Ana Losada, jefa del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO, ha presentado en el congreso su trabajo con la cohesina, la proteína que hace posible el plegamiento del genoma formando lazos de ADN. Esos lazos son «los que permiten que nuestro ADN quepa en un contenedor diminuto como es el núcleo de las células», explica. 

La cohesina se une al ADN en un lugar preciso y se mueve de forma que va generando lazos cada vez más largos, hasta que se suelta o hasta que un obstáculo la detiene y estabiliza temporalmente. «Esos lazos ordenan el material genético dentro del núcleo y facilitan la comunicación entre regiones distantes del cromosoma, por ejemplo, los genes y sus elementos reguladores», añade Losada. 

Este artículo es una adaptación de un artículo publicado originalmente en el sitio web del CNIO. 

* La imagen general del artículo es una infografía sobre la estructura 3D del genoma / CireniaSketches. CNIO