Una de cada vuit persones al món viu amb obesitat. Des del 1990, la taxa en adults s’ha duplicat i en adolescents s’ha quadruplicat. Malgrat que té una prevalença molt alta i que arrossega un gran estigma, l’obesitat és una patologia que cada vegada entenem millor.

Avui, en el marc del Dia Mundial de l’Obesitat, que es va celebrar el 4 de març, parlem amb l’expert Miguel López, investigador de la xarxa CaixaResearch al Centre d’Investigació en Medicina Molecular i Malalties Cròniques (CiMUS), de la Universidade de Santiago de Compostela. Analitzem amb ell els últims avenços en relació amb l’obesitat.

El gener d’aquest any, una comissió global amb el suport de més de 75 organitzacions mèdiques d’arreu del món va publicar a la revista The Lancet una nova definició de l’obesitat: «Condició caracteritzada per un excés de greix, amb alteracions o sense en la distribució o la funció del teixit gras i amb causes multifactorials encara no completament compreses». D’altra banda, els experts proposen un enfocament més integral que, a més de l’índex de massa corporal (IMC), inclogui el grau d’adipositat i altres factors determinants en el diagnòstic.

 

Què suposa aquest canvi, Miguel?

La nova definició d’obesitat ha introduït matisos. És més detallada i inclou paràmetres que abans no es tenien en compte. El més important és que aquest nou enfocament busca anar més enllà de l’índex de massa corporal (IMC) per diagnosticar l’obesitat i reconeix les limitacions del mètode anterior. Un altre punt important és que emfatitza que l’excés de greix afecta la funció dels òrgans i la salut general, no sols la massa corporal. Considera, a més, la naturalesa multifactorial i complexa de l’obesitat, i la necessitat de diagnòstics personalitzats.

Cal destacar que aquest és un tema controvertit. L’Associació Europea per a l’Estudi de l’Obesitat (EASO) ha presentat un enfocament diferent, publicat a Nature Medicine. Aquesta proposta reconeix que l’IMC per si sol és insuficient per diagnosticar l’obesitat, i posa èmfasi en la importància de la distribució del greix corporal, és a dir, on s’acumula, a més de la presència de deteriorament mèdic, funcional o psicològic. La controvèrsia sorgeix per les implicacions que té això en el diagnòstic i el tractament.

Tanmateix, des del punt de vista biològic, es continua considerant igual que abans: una situació en la qual ingerim més calories de les que podem consumir. Les calories s’emmagatzemen en forma de greix i aquesta acumulació promou, en molts casos, l’aparició de comorbiditats associades, com la diabetis.

 

L’obesitat té un gran impacte en la salut. Per què hi ha països que encara no la reconeixen com a malaltia?

L’obesitat arrossega un estigma històric. Se sol pensar que es tracta de persones que no es cuiden, que mengen en excés i de manera descontrolada. Però això és un mite que hem de combatre.

És cert que alguns casos d’obesitat estan relacionats amb l’estil de vida, però molts d’altres responen simplement a la «mala sort» genètica. És a dir, moltes persones hereten gens que les predisposen a desenvolupar-la. Aquests gens van ser, sens dubte, molt beneficiosos des del punt de vista evolutiu en situacions de poca disponibilitat d’aliments.

És probable que, a molts països, aquest estigma continuï pesant. Afortunadament, a Espanya i al món occidental, l’obesitat ja està reconeguda com una patologia. I dic afortunadament, perquè això ens permet abordar-la des de la salut pública i treballar per reduir-ne la incidència i la prevalença. Tot i així, a Espanya ens trobem amb una paradoxa: el Sistema Nacional de Salut finança el tractament d’altres factors de risc i comorbiditats, com ara el tabaquisme, la pressió arterial, el colesterol i la diabetis, però no finança el tractament de l’obesitat. Tenint en compte els alts preus dels nous fàrmacs antiobesitat, això està generant grans diferències socials pel que fa a la possibilitat que tenen els pacients d’accedir a un tractament.

 

Quin paper té la genètica en l’obesitat?

Com esmentava abans, moltes persones creuen que l’obesitat es deu únicament a una mala alimentació i a la falta d’exercici. No obstant això, en molts casos la genètica hi té un paper crucial ja que altera el sistema que regula el balanç energètic. Des d’un punt de vista quantitatiu és difícil de precisar, però estudis amb bessons han estimat que l’heretabilitat de l’obesitat es troba entre el 40 i el 70 %.

L’obesitat està relacionada amb la interacció entre una gran quantitat de gens, proteïnes i tota mena de metabòlits (glucosa, lípids, etc.). Una mutació en un gen que codifiqui una hormona o el seu receptor pot provocar l’acumulació de greix. N’és un exemple un tipus d’obesitat causat per mutacions en el gen d’una hormona anomenada leptina o del seu receptor, que porten a una obesitat mòrbida a les persones que la pateixen.

Totes aquestes causes genètiques acaben donant el mateix resultat: un desequilibri entre les calories ingerides i les calories gastades que es pot deure a un excés d’ingesta, a una disminució de la despesa energètica o a una combinació de totes dues coses.

 

Podem parlar aleshores d’una sola obesitat?

No. El que passa amb l’obesitat és similar al que passa amb el càncer. No podem parlar d’una sola malaltia. Quan parlem de càncer ens referim a una sèrie de patologies que comparteixen una base comuna: la proliferació anòmala i incontrolada de cèl·lules en un teixit on no haurien de ser. No obstant això, hi ha moltes mutacions o altres causes que provoquen diferents tipus de càncer, cadascun amb tractaments específics. Amb l’obesitat passa el mateix: diferents alteracions, genètiques o d’un altre tipus, poden conduir al mateix resultat final, però l’origen pot ser molt diferent.

 

Per què el nostre organisme tendeix a acumular greix si pot causar patologies?

Fa 200.000-300.000 anys, quan va sorgir l’Homo sapiens, no menjàvem tres vegades al dia i aconseguir aliment era tot un desafiament. A més, havíem d’estar alerta davant dels predadors, cosa que ens obligava a gastar molta energia, tant per obtenir aliments com per fugir dels qui ens volien devorar. Aquestes condicions adverses van afavorir l’èxit de gens altament eficients a emmagatzemar energia. Cal tenir en compte que la selecció d’aquests gens no va afectar únicament l’ésser humà. Tota la història evolutiva anterior, des de l’origen dels animals, va afavorir perfils genètics molt eficients energèticament.

Ara, si col·loques l’Homo sapiens en un ambient amb un excés de calories, i a més no hi ha una despesa adequada d’aquesta energia, és lògic que acumuli aquestes calories en forma de greix, de triglicèrids, concretament. Aquests lípids són ideals com a dipòsit d’energia, ja que tenen un disseny molecular perfecte per fer-ho. Tenen molts enllaços entre àtoms de carboni i són hidrofòbics, és a dir, no acumulen aigua, que és acalòrica.

 

Cada vegada hi ha més evidència que l’origen de l’obesitat també està vinculat al sistema nerviós central.

Sí. El control del guany i la pèrdua de calories està gestionat pel sistema nerviós central. En particular, hi ha dues àrees clau implicades en aquest procés: el tronc cerebral i l’hipotàlem.

El tronc cerebral, situat a la base del cervell, a l’altura de la nuca, actua com la via de comunicació entre el cervell, la medul·la espinal i els nervis perifèrics. En el meu grup, ens hem centrat principalment en l’estudi de l’hipotàlem, una regió crucial per als mecanismes relacionats amb la supervivència, com la ingesta d’aliments i aigua, la despesa energètica, els ritmes circadiaris, el cicle son-vigília, la funció endocrina i la reproducció. L’hipotàlem rep informació tant d’estímuls sensorials com de paràmetres metabòlics, com ara els nivells de glucosa, lípids i hormones, i els integra per generar una resposta homeostàtica adequada. En fisiologia, l’homeòstasi és la tendència a l’equilibri o bon funcionament dels sistemes i òrgans. Una resposta homeostàtica seria, per exemple, induir l’apetit quan no s’ha ingerit menjar durant un temps prolongat.

Algunes mutacions genètiques que afecten els mecanismes de control de l’hipotàlem poden provocar obesitat. En tenim un exemple clàssic en la disfunció del receptor de melanocortines, un tipus d’hormones que inhibeixen la ingesta d’aliments. Quan estan absents o aquest receptor no funciona correctament, les persones tendeixen a menjar en excés.

 

Si haguessis de destacar l’avenç més prometedor en la investigació de l’obesitat els últims anys, quin seria?

Diria que va ser el de Jeffrey M. Friedman, que el 1994 va descobrir la leptina, una hormona que informa l’hipotàlem sobre els dipòsits de greix i regula el balanç energètic. Això va canviar la manera d’entendre el metabolisme, l’endocrinologia i tot el que té a veure amb l’estudi de l’obesitat. Des d’aleshores hi ha hagut molts avenços, però crec que no n’hi ha cap que hagi contribuït tant com el de Jeffrey M. Friedman.

Si m’hagués de quedar amb un de més recent, dels últims 15 anys, destacaria la creació de fàrmacs basats en GLP-1, una hormona fonamental en la regulació de la glucosa en sang. Aquests medicaments actuen com a agonistes seus, és a dir, s’uneixen al mateix receptor i activen les mateixes vies que GLP-1. El seu desenvolupament ha suposat un canvi de paradigma en el tractament de diverses malalties.

També són molt importants tots els estudis que ens han permès entendre una mica millor la relació de l’hipotàlem amb l’obesitat. Per exemple, la identificació de la proteïna AMPK com un sensor energètic clau a l’hipotàlem. El nostre grup ha contribuït activament al seu estudi, ja que ofereix grans possibilitats en el camp terapèutic. Els últims avenços en «-òmics» també indiquen que l’hipotàlem, que és una de les zones de l’encèfal més complexes anatòmicament i funcionalment, és encara molt més complicat del que crèiem. Aquests estudis han obert la porta a noves preguntes i a un futur apassionant. En concret, veiem que és fonamental comprendre el paper clau que té en altres patologies relacionades amb la massa corporal, per exemple, la caquèxia o disminució de la massa corporal i l’anorèxia, associades a inflamació, que acompanyen el càncer; és un tema en el qual el meu grup de recerca està treballant activament.

 

Parles dels anàlegs de GLP-1, en els quals es basen fàrmacs com l’Ozempic o el Mounjaro, que potencien els mecanismes «cremagreixos». Funcionen?

Aquests fàrmacs basats en anàlegs de GLP-1 han suposat una revolució en el tractament de l’obesitat, ja que han demostrat efectes molt potents en la clínica. La clau és que tenen un efecte dual molt potent, increïble, jo diria: inhibeixen la ingesta i també redueixen la massa corporal. Un altre punt interessant d’aquests nous fàrmacs és que no solament són eficaços per tractar l’obesitat, sinó que també ajuden a resoldre nombroses patologies associades a aquesta condició, com la diabetis. Fins i tot en assaigs clínics se n’està evidenciant l’eficàcia en prevenció cardiovascular, protecció renal i apnea del son.

A més de tots els efectes positius, de moment no sembla que presentin efectes secundaris greus, a banda d’una certa intolerància quan augmenten les dosis i una sensació de malestar intestinal o estomacal.

 

Hi ha altres tractaments en marxa?

Ara hi ha moltes farmacèutiques que se centren a desenvolupar tractaments més específics, dirigits a tipus concrets d’obesitat, ja que no tots els pacients responen de la mateixa manera a aquests medicaments. Per exemple, hi ha molt d’interès en els triples agonistes (de les molècules GLP-1+, GIP+ i glucagó) que han demostrat uns efectes realment espectaculars (més del 25 % de pèrdua de massa corporal) en models preclínics i també en assaigs clínics.

Un aspecte clau que cal tenir en compte en el desenvolupament d’aquests tractaments és assegurar que la pèrdua de massa corporal estigui centrada en la reducció de greix i no en la de massa muscular, la qual cosa podria generar altres problemes de salut.

Des del meu punt de vista, el que seria rellevant —i la indústria farmacèutica sembla que ho ignora— és el desenvolupament de fàrmacs que no sols reduïssin la ingesta homeostàtica (necessitat d’ingerir calories) i hedònica (plaer per menjar), sinó que també augmentessin la despesa energètica, o idealment, que regulessin totes dues coses: ingesta i despesa. Un altre aspecte molt important seria poder comprendre i saber tractar les diferències sexuals associades al desenvolupament de l’obesitat.

 

Podem esperar un augment o una estabilització dels casos en les dècades vinents?

Aquests fàrmacs suposen un pas endavant molt significatiu. Espero que la situació global s’estabilitzi i comencin a baixar els casos. De fet, cada vegada hi ha més consciència social sobre la importància de portar una vida saludable. També s’està fent un treball científic i mèdic molt important per intentar canviar els hàbits de la gent. Són coses que no s’aconsegueixen d’un dia per l’altre, però soc optimista i crec que, entre el desenvolupament de noves teràpies i la millora de l’estil de vida, la situació es podrà anar controlant a poc a poc, encara que parlem de moltes dècades.

 

Quines polítiques públiques podrien marcar la diferència en la prevenció de l’obesitat?

És fonamental desenvolupar el coneixement sobre els mecanismes que condueixen a l’obesitat, i per a això és clau el suport a la investigació, tal com està fent de manera excepcional la Fundació ”la Caixa”. Sense inversió en recerca no és factible progressar. Tots els grans avenços de la història de la humanitat han passat per aquí, no ens n’oblidem mai.

En aquest sentit, és fonamental compartir la informació per crear una consciència social i especialment política d’aquests temes. En l’àmbit poblacional, també són claus el foment del desenvolupament d’hàbits de vida més saludables i l’aposta per tractar la població en els casos en què sigui necessari.

És important subratllar que els metges són els que tenen l’última paraula en el tractament dels pacients. Hem d’oblidar dietes mil·lenàries i fàrmacs cremagreixos (que tant proliferen a internet) i parlar amb els professionals, com els endocrinòlegs i els especialistes en metabolisme, que són els que realment saben com s’han de tractar i assessorar els pacients.

 

Què investigues actualment?

Nosaltres investiguem per trobar un tractament per a l’obesitat en relació amb l’hipotàlem, sense necessitat d’intervencions invasives. La nostra estratègia consisteix a utilitzar exosomes, unes petites vesícules que les cèl·lules produeixen per comunicar-se, i carregar-los d’eines que ens permetin modificar les «instruccions» de l’hipotàlem, en concret l’activitat de la proteïna AMPK. El projecte, que va ser finançat íntegrament per CaixaResearch, ha suposat un abans i un després en la línia de recerca.

Hem publicat articles en diverses prestigioses revistes, com Nature Metabolism el 2021. També hem desenvolupat una patent, que ja s’ha llicenciat i de la qual ja ha sorgit una empresa derivada (spin-off) anomenada Gazella Biotech. Fent servir els exosomes també hem desenvolupat una altra patent per al tractament de l’ictus isquèmic, un trastorn associat a l’obesitat. De fet, l’article sobre aquest tema acaba de ser publicat recentment a la revista Metabolism.

Els avantatges de la teràpia amb exosomes són: la seva especificitat, el fet que coneixem a la perfecció el mecanisme d’acció (cosa que no passa amb molts dels fàrmacs en ús o desenvolupament) i l’absència total d’efectes secundaris en models preclínics. Amb els exosomes tractem un nombre molt limitat de neurones a l’hipotàlem i aconseguim canvis molt marcats en els animals d’estudi, que perden molt greix corporal independentment de la ingesta. És a dir, hem aconseguit que ratolins que fan una dieta que conté un 60 % de greix perdin moltíssim pes, però sense deixar de menjar. A més, mantenen el greix corporal baix durant molt de temps, sense cap efecte secundari associat.

Estem intentant, com deia anteriorment, desenvolupar combinacions d’exosomes que ens permetin tractar al mateix temps ingesta i despesa energètica, modular altres molècules a més d’AMPK i millorar-ne les formes d’administració (actualment intravenosa).

 

Es podria arribar a aplicar en éssers humans?

Sincerament, espero que sí. Ara mateix estem fent assaigs per desenvolupar un producte que, si supera totes les exigències reguladores, es podria utilitzar en humans en algun moment. Però per això ens cal aconseguir el finançament necessari perquè parlem d’un procés llarg, que costa molts milions d’euros.

El desenvolupament de fàrmacs, tret que sigui en una situació d’emergència mundial com va ser la COVID-19, en què tots els protocols s’acceleren moltíssim, sempre demana temps. Des que se’n fa el descobriment inicial i que es publica fins que s’utilitza en humans, poden passar tranquil·lament més de 15 anys. El procés és lent i laboriós, i ha de ser així perquè la quantitat de paràmetres que cal controlar és gran i, sobretot, cal evitar que hi hagi efectes secundaris.