Tens la malaltia de Parkinson. Aquestes dures paraules les escolten cada vegada més persones. El 2015, eren ja 6 milions els afectats, i s’espera que el 2040 aquesta xifra es dupliqui. El motiu d’aquest creixement és l’envelliment de la població. Molts somien viure més anys, però fer-ho amb la millor salut és tan o més important.

Per aquest motiu, enguany el Dia Mundial del Cervell està dedicat a la malaltia de Parkinson. A CaixaCiència, ens afegim a aquesta campanya internacional posant el focus en la recerca. Hem parlat amb tres científics que investiguen nous enfocaments terapèutics amb potencial per, en un futur, tractar i fins i tot prevenir aquesta devastadora malaltia. Tots tres ho fan amb el suport de la Fundació ”la Caixa”.

El microbioma, la connexió entre l’intestí i el cervell

Durant l’última dècada, l’estudi de la composició dels bacteris que habiten el nostre sistema digestiu, i la seva relació amb el funcionament del nostre organisme, està oferint respostes per entendre un gran nombre de malalties. Ariadna Laguna, investigadora de l’Institut de Recerca Vall d’Hebron (VHIR) i receptora d’una beca postdoctoral Junior Leader de la Fundació ”la Caixa”, lidera un projecte que intenta dilucidar com la interacció entre el microbioma i el cervell afecta l’inici i la progressió de la malaltia de Parkinson.

Ariadna Laguna al seu laboratori. Crèdit: Núria Peñuelas (VHIR)

“Hi ha estudis que indiquen que la composició de la microbiota intestinal es determina des del moment en què naixem, des del canal vaginal del part. No obstant això, la composició de la microbiota és extremadament dinàmica i va canviant al llarg de la vida adulta i l’envelliment, influenciada per una infinitat de factors”, ens explica Laguna. Pel que fa als pacients de la malaltia de Parkinson, s’ha descrit una alteració específica, tot i que no està clar si aquesta pot contribuir a l’origen de la neurodegeneració pròpia de la malaltia o si, per contra, és la malaltia la que origina aquests canvis. “Entendre què es produeix abans, si l’alteració cerebral o la de la microbiota, és un dels objectius del nostre projecte.”

Neurones colinèrgiques (en gris) i tirosina hidroxilasa positives (en vermell) al nucli dorsal cerebral del vague que innerva a l’intestí, entre d’altres regions perifèriques, de cervell de ratolí. Imatge obtinguda per doble immunohistoquímica. Crèdit: Núria Peñuelas (VHIR).

De moment, Laguna treballa amb models animals, de manera que encara no s’entreveu un tractament a curt termini. “Necessitem estudis longitudinals, que permetin fer un seguiment de persones sanes i també de persones amb risc de patir la malaltia de Parkinson, per veure com evoluciona la composició del microbioma en ambdós grups. Això ens permetrà identificar biomarcadors per detectar les persones amb un major risc de desenvolupar la malaltia. Si aconseguim fer-los en una fase precoç, potser podrem actuar sobre ells amb teràpies efectives per prevenir o retardar l’aparició de la malaltia de Parkinson”, explica Laguna.

Tot i que encara queda molt per aprendre sobre la comunicació bidireccional entre cervell i intestí, s’ha vist que és un element clau en altres malalties neurodegeneratives i també en trastorns de l’espectre autista, l’esquizofrènia i la depressió. Per tant, aquesta és una via de recerca molt prometedora per millorar la salut cerebral de les persones a llarg termini.

Neurones dopaminèrgiques de la substància nigra de secció de cervell de ratolí. Imatge obtinguda per doble immunofluorescència. Crèdit: Jordi Romero (VHIR). 

L’alfa-sinucleïna, proteïna responsable de l’agregació tòxica

Salvador Ventura, investigador de l’Institut de Biotecnologia i Biomedicina (IBB), de la Universitat Autònoma de Barcelona, lidera un projecte CaixaImpulse contra la malaltia de Parkinson. El seu equip ha trobat una molècula que podria revertir l’acumulació d’agregats tòxics a les neurones, una de les característiques principals de les dolències neurodegeneratives.

Salvador Ventura. Crèdit: IBB.

“Aquest fenomen és comú en patologies com la malaltia d’Alzheimer o la malaltia de Huntington, però a cadascuna d’aquestes malalties, la proteïna que forma agregats és diferent. En la de Parkinson, és l’alfa-sinucleïna i s’acumula especialment en les neurones dopaminèrgiques de la substància nigra del cervell mitjà, provocant els problemes motors que tots coneixem”, explica Ventura.

El seu equip ha provat 14.400 molècules diferents per comprovar si alguna era capaç d’unir-se a l’alfa-sinucleïna i inhibir la seva acció neurotòxica. “No ha estat fàcil”, ens explica Ventura, “perquè l’alfa-sinucleïna no té una estructura definida. És com un fil que es mou constantment, la seva estructura va canviant a cada mil·lisegon. Després de dos anys de proves, vam seleccionar 30 molècules, que caracteritzem exhaustivament. D’aquestes 30, ens vam quedar amb sis i, finalment, amb una, la SynuClean-D, que estem desenvolupant per provar la seva efectivitat en models animals i, si els resultats són positius, veure si podem portar-la a assajos clínics.”

Imatge de cuc model de la malaltia de Parkinson on s’aprecien els típics agregats tòxics d’alfa-sinucleïna abans del tractament (a dalt) i com  aquests desapareixen després d’administrar SynuClean-D (a sota). Crèdit: Ventura’s lab.

La SynuClean-D evita l’agregació de la proteïna alfa-sinucleïna i també reverteix els agregats ja existents. A més, podria evitar també la propagació de la malaltia: “Encara que s’iniciï en la substància nigra, la patologia es transmet a través del cervell. Els agregats tòxics passen de neurona a neurona, transformant proteïnes sanes en proteïnes malaltes. La SynuClean-D és capaç d’inhibir aquesta transmissió in vitro”, conclou Ventura.

Les connexions sinàptiques, elements clau de la neurodegeneració

Una altra de les característiques que tenen en comú les malalties neurodegeneratives és la pèrdua de connexions entre les neurones, fet que precedeix la mort neuronal.
Alicia Mansilla, investigadora de l’Hospital Universitario Ramón y Cajal, lidera un altre que té com a objectiu identificar molècules capaces de preservar i regenerar aquestes connexions, amb l’objectiu de salvar les neurones de la mort o, almenys, endarrerir-la.

Alicia Mansilla. Crèdit: Fundació ”la Caixa”

“Estem desenvolupant molècules petites per al tractament de malalties neurodegeneratives. De moment, estem veient com funcionen i quin és el seu mecanisme d’acció”, explica Mansilla. “En un temps, la nostra esperança és que es puguin aconseguir fàrmacs, algun tipus de tractament, que permeti tractar malalties que, a dia d’avui, no tenen cura”.

Les molècules que ha dissenyat l’equip de Mansilla van dirigides a estabilitzar la unió de dues proteïnes –el sensor neuronal de calci (NCS-1) i el factor d’intercanvi de guianina (Ric8a)– involucrades a establir la quantitat i l’activitat de les connexions neuronals. En tractar-se d’una diana general i no específica d’una determinada malaltia permetrien, en un futur, tractar malalties com la malaltia de Parkinson, però també la d’Alzheimer, la malaltia de Huntington, augmentant de nou el nombre i l’eficàcia de les connexions neuronals perdudes.

Neurona d’escorça cerebral de ratolí en cultiu. En blau, el nucli; en vermell, el citoplasma i les dendrites, i en verd, les sinapsis madures. Crèdit: Alicia Mansilla (Hospital Universitario Ramón y Cajal).

Una d’aquestes molècules ha demostrat en models cel·lulars i animals (Drosophila melanogaster) un gran potencial i ja s’està estudiant en models de ratolí. “Volem passar de la lleixa de laboratori al llit, al malalt”, explica Mansilla, que posa l’accent en la necessitat de la col·laboració de la indústria i de suports com el rebut a través de la beca CaixaImpulse per aconseguir l’objectiu de convertir la recerca de laboratori en tractaments eficaços que arribin als que més els necessiten.