Tienes párkinson. Estas duras palabras las escuchan cada vez más personas. En 2015, eran ya 6 millones los afectados, y se espera que en 2040 esta cifra se duplique. El motivo de este crecimiento es el envejecimiento de la población. Vivir más es el sueño de muchos, pero hacerlo con la mejor salud es tan o más importante.

Por este motivo, este año el Día Mundial del Cerebro está dedicado al párkinson. En CaixaCiencia, nos unimos a esta campaña internacional poniendo el foco en la investigación. Hemos hablado con tres científicos que investigan nuevos enfoques terapéuticos con potencial para, en un futuro, tratar e incluso prevenir esta devastadora enfermedad. Los tres lo hacen con el apoyo de la Fundación ”la Caixa”.

El microbioma, la conexión entre el intestino y el cerebro

Durante la última década, el estudio de la composición de las bacterias que habitan nuestro sistema digestivo, y su relación con el funcionamiento de nuestro organismo, está ofreciendo respuestas para entender un gran número de enfermedades. Ariadna Laguna, investigadora del Institut de Recerca Vall d’Hebron (VHIR) y receptora de una beca posdoctoral  Junior Leader de la Fundación ”la Caixa”, lidera un proyecto que intenta dilucidar cómo la interacción entre el microbioma y el cerebro afecta al inicio y la progresión del párkinson.

Ariadna Laguna en su laboratorio. Crédito: Núria Peñuelas (VHIR)

“Hay estudios que indican que la composición de la microbiota intestinal se determina desde el momento en que nacemos, desde el canal vaginal del parto. Sin embargo, la composición de la microbiota es extremadamente dinámica y va cambiando a lo largo de la vida adulta y el envejecimiento, influenciada por infinidad de factores”, nos cuenta Laguna. Con respecto a los pacientes de párkinson, se ha descrito una alteración específica, aunque  no está claro si esta puede contribuir al origen de la neurodegeneración propia de la enfermedad o si, por el contrario, es la dolencia la que origina estos cambios. “Entender qué se produce antes, si la alteración cerebral o la del microbiota, es uno de los objetivos de nuestro proyecto.”

Neuronas colinérgicas (en gris) y tirosina hidroxilasa positivas (en rojo) en el núcleo dorsal cerebral del vago que inerva al intestino, entre otras regiones periféricas, de cerebro de ratón. Imagen obtenida por doble inmunohistoquímica. Crédito: Núria Peñuelas (VHIR).

De momento, Laguna trabaja con modelos animales, por lo que todavía no se vislumbra un tratamiento a corto plazo. “Necesitamos estudios longitudinales, que permitan hacer un seguimiento de personas sanas y también de personas con riesgo de sufrir párkinson, para ver cómo evoluciona la composición del microbioma en ambos grupos. Esto nos permitirá identificar biomarcadores para detectar a las personas con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Si logramos hacerlos en una fase precoz, quizás podamos actuar sobre ellos con terapias efectivas para prevenir o retrasar la aparición del párkinson”, explica Laguna.

Aunque todavía queda mucho que aprender sobre la comunicación bidireccional entre cerebro e intestino, se ha visto que es un elemento clave en otras enfermedades neurodegenerativas y también en trastornos del espectro autista, la esquizofrenia y la depresión. Por lo tanto, esta es una vía de investigación muy prometedora para mejorar la salud cerebral de las personas a largo plazo.

Neuronas dopaminèrgicas de la sustancia nigra de sección de cerebro de ratón. Imagen obtenida por doble inmunofluorescencia. Crédito: Jordi Romero (VHIR). 

La alfa-sinucleína, proteína responsable de la agregación tóxica

Salvador Ventura, investigador del Institut de Biotecnologia i Biomedicina (IBB), de la Universitat Autònoma de Barcelona, lidera un proyecto CaixaImpulse contra el párkinson. Su equipo ha hallado una molécula que podría revertir la acumulación de agregados tóxicos en las neuronas, una de las características principales de las dolencias neurodegenerativas.

Salvador Ventura. Crédito: IBB.

“Este fenómeno es común en patologías como el alzhéimer o la enfermedad de Huntington, pero en cada una de estas enfermedades, la proteína que forma agregados es diferente. En párkinson, es la alfa-sinucleína y se acumula especialmente en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra del cerebro medio, provocando los problemas motores que todos conocemos”, explica Ventura.

Su equipo ha probado 14.400 moléculas distintas para comprobar si alguna de ellas era capaz de unirse a la alfa-sinucleína e inhibir su acción neurotóxica. “No ha resultado fácil”, nos cuenta Ventura, “porque la alfa-sinucleína no tiene una estructura definida. Es como un hilo que se mueve constantemente, su estructura va cambiando a cada milisegundo. Después de dos años de pruebas, seleccionamos 30 moléculas, que caracterizamos exhaustivamente. De esas 30, nos quedamos con seis y, finalmente, con una, la SynuClean-D, que estamos desarrollando para probar su efectividad en modelos animales y, si los resultados son positivos, ver si podemos llevarla a ensayos clínicos.”

Imagen de gusano modelo de la enfermedad de Parkinson donde se aprecian los típicos agregados tóxicos de alfa-sinucleína antes del tratamiento (arriba) y cómo estos desaparecen después de administrar SynuClean-D (abajo). Crédito: Ventura’s lab.

La SynuClean-D evita la agregación de la proteína alfa-sinucleína y también revierte los agregados ya existentes. Además, podría evitar también la propagación de la enfermedad: “Aunque se inicie en la sustancia nigra, la patología se transmite a través del cerebro. Los agregados tóxicos pasan de neurona a neurona, transformando proteínas sanas en proteínas enfermas. La SynuClean-D es capaz de inhibir esta transmisión in vitro”, concluye Ventura.

Las conexiones sinápticas, elementos clave de la neurodegeneración

Otra de las características que tienen en común las enfermedades neurodegenerativas es la pérdida de conexiones entre las neuronas, hecho que precede a la muerte neuronal. Alicia Mansilla, investigadora del Hospital Universitario Ramón y Cajal, lidera otro proyecto CaixaImpulse que tiene como objetivo la identificación de moléculas capaces de preservar y regenerar esas conexiones, con el objetivo de salvar a las neuronas de la muerte o, al menos, retrasarla.

Alicia Mansilla. Crédito: Fundación ”la Caixa”

“Estamos desarrollando moléculas pequeñas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. De momento, estamos viendo cómo funcionan y cuál es su mecanismo de acción”, explica Mansilla. “En un tiempo, nuestra esperanza es que se puedan conseguir fármacos, algún tipo de tratamiento, que permita tratar enfermedades que, a día de hoy, no tienen cura”.

Las moléculas que ha diseñado el equipo de Mansilla van dirigidas a estabilizar la unión de dos proteínas –el sensor neuronal de calcio (NCS-1) y el factor de intercambio de guianina (Ric8a)– involucradas en establecer la cantidad y la actividad de las conexiones neuronales. Al tratarse de una diana general y no específica de una determinada dolencia permitirían, en un futuro, tratar enfermedades como el párkinson, pero también el alzhéimer, la enfermedad de Huntington, aumentando de nuevo el número y la eficacia de las conexiones neuronales perdidas.

Neurona de corteza cerebral de ratón en cultivo. En azul, el núcleo; en rojo, el citoplasma y las dendritas, y en verde, las sinapsis maduras. Crédito: Alicia Mansilla (Hospital Universitario Ramón y Cajal).

Una de estas moléculas ha demostrado en modelos celulares y animales (Drosophila melanogaster) un gran potencial y ya se está estudiando en modelos de ratón. “Queremos pasar de la poyata de laboratorio a la cama, al enfermo”, explica Mansilla, que pone hincapié en la necesidad de la colaboración de la industria y de apoyos como el recibido a través de la beca CaixaImpulse para lograr el objetivo de convertir la investigación de laboratorio en tratamientos eficaces que lleguen a quienes más los necesitan.