Según la OMS, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte prematura en todo el mundo: cada año mueren más personas por alguna patología relacionada con la salud cardiovascular que por cualquier otra causa. Los datos son archiconocidos, pero no por ello menos impactantes.

Algo más sorprendente es descubrir que el riesgo de sufrir lesiones importantes tras un infarto es más elevado por la mañana que más tarde durante el día o por la noche. Andrés Hidalgo, investigador en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), lo vincula a los ciclos naturales del organismo de vigilia y sueño.

En el Día Mundial del Corazón, hablamos con él sobre los importantes avances que su equipo está haciendo en este campo, y que ya se dirigen hacia una nueva terapia preventiva para personas con riesgo de enfermedad cardiovascular. El proyecto fue seleccionado en la primera convocatoria del programa de Investigación en Salud de ”la Caixa”.

¿Cómo actúa el sistema inmune?

Las células del sistema inmune son células tóxicas, preparadas para protegernos de bacterias y hongos que quieren infectar nuestro cuerpo. Para ello, usan enzimas y sustancias químicas reactivas que acaban con el patógeno y la zona afectada por la infección.

No obstante, se dan situaciones en las que, en ausencia de agente infeccioso, el sistema inmunitario ataca cardiomiocitos o grupos de neuronas y genera daños, muchas veces irreversibles.

¿Qué hace que el sistema inmunitario se confunda y ataque al tejido sano?

Cuando la muerte de una célula es violenta, se liberan una serie de proteínas. Esas señales son las que activan el sistema inmune. Si se da este tipo de muerte celular, sea o no sea una infección, el cuerpo reacciona con una inflamación. Y el sistema inmune empieza a matar indiscriminadamente a las células que se encuentran en esa zona.

Esto ocurre, por ejemplo, cuando se produce un trombo que tapona un vaso sanguíneo. El tejido no se irriga, y las células, sin sangre y sin oxígeno, empiezan a morir. En estos casos, la respuesta aberrante del sistema inmunitario puede ser mucho mayor que las secuelas provocadas por el infarto en sí.

Se dice que “la inflamación es la causa de la mitad de las muertes en Europa”. ¿Es eso cierto?

Así es, las principales causas de muerte en Europa actualmente son la enfermedad coronaria y el ictus. La “inflamación”, causada por una sobreactuación del sistema inmune, es el factor común entre estas y otro tipo de enfermedades, como el choque séptico, el daño pulmonar agudo o el fallo renal.

¿Sabemos por qué se da esa respuesta desmesurada?

Creemos que podría tener una explicación evolutiva, ya que por la noche la respuesta inmune es menos agresiva. Nuestros antepasados cazadores necesitaban un sistema inmune más activo durante la mañana, ya que las posibilidades de resultar heridos eran más altas y, en general, sus cuerpos estaban expuestos a más patógenos.

¿Y tal vez esta estrategia ya no es la mejor?

Exacto, no es tan útil en el siglo XXI, donde, en vez de salir a cazar, nos hartamos a hamburguesas y vivimos con un estrés permanente. En este nuevo escenario, cuando se “despierta” el sistema inmune, este reacciona atacando desmesuradamente. Esta es la explicación por la cual los hospitales detectan infartos de más gravedad durante las primeras horas del día.

¿Y quién da la orden de despertar?

Como muchos aspectos de nuestro metabolismo, el sistema inmunitario está regido por los patrones circadianos, es decir, oscilaciones de las variables biológicas en intervalos regulares de tiempo. Sabemos que los neutrófilos, las primeras células en acudir al sitio de la infección, disponen de un “reloj interno” que los hace estar más presentes en la sangre y ser más activos durante el día y, en cambio, migrar a los tejidos, de camino a ser eliminados, por la noche.

¿Y si lográramos “mantenerlos dormidos”?

Justamente en esto se basa nuestra investigación. Nuestra idea es suprimir el reloj de los neutrófilos en pacientes con riesgo cardiovascular para que no generen esta ventana de mayor susceptibilidad por la mañana.

¿Pero no será peor el remedio que la enfermedad? ¿Estamos inmunocomprometiendo al paciente al desactivar ese reloj?

Esto es exactamente lo que diferencia nuestra terapia de las terapias más clásicas. A pesar de bloquear este reloj, el sistema inmune sigue actuando dentro del rango en el que este se mueve de manera natural. Lo que hacemos es solo evitar el pico de actividad que se produciría durante la mañana con el fin de protegernos contra unos riesgos que sufrieron los humanos de hace 500.000 años, pero que, hoy por hoy, no existen. 

¿En qué punto está vuestra investigación?

Por el momento, hemos conseguido bloquear el reloj inmune en modelos in vitro y en animales. Ahora queremos desarrollar un fármaco que logre este bloqueo de forma sencilla. Primero lo deberemos probar en modelos animales y, si todo sale bien, después en humanos.

¿Cómo funcionaría exactamente el fármaco?

La idea es que el fármaco bloquee un receptor de la membrana de los neutrófilos llamado CXCR4. Sabemos que, de este modo, también se bloquea la activación del reloj y, por consiguiente, el ritmo circadiano de esas células.

¿Esto evitaría algunos infartos e ictus en humanos?

En nuestro caso no intentamos evitar el infarto, sino reducir su gravedad. En los ensayos preclínicos, vemos que la cantidad de tejido muerto es mucho menor cuando se administra el fármaco: el daño se reduce de un 30 % de tejido dañado a solo un 15 %. Esta diferencia puede representar la diferencia entre la vida y la muerte del paciente, o tener un gran impacto en su calidad de vida posterior.

¿Qué papel ha tenido la financiación obtenida a través de ”la Caixa” en el desarrollo de vuestra investigación?

La diferencia es tan simple como poder o no poder llevar a cabo el proyecto. La investigación es cara y los centros de investigación necesitamos apoyo para desarrollar ideas con el objetivo de salvar vidas. En nuestro caso, gracias a ”la Caixa” seguimos avanzando para desarrollar esta nueva terapia.