El 24 de març de 1882, el científic prussià Robert Koch presentava a la Societat Fisiològica de Berlín un descobriment que havia de revolucionar la història de la medicina: havia trobat la causa de la tuberculosi, el microorganisme Mycobacterium tuberculosis, també conegut com a bacil de Koch. Aquesta malaltia, que al segle xviii va arribar a provocar 400 vegades més morts que la COVID-19 el 2020, suposava una gran amenaça per a la societat. La importància del descobriment va fer que el doctor Koch fos mereixedor del Premi Nobel de Medicina el 1905.

Gairebé un segle i mig després que es descobrís la causa de la tuberculosi, i tot i que és una malaltia tractable, continua sent una de les causes principals de mort a tot el món, ja que moren de tuberculosi aproximadament un milió i mig de persones cada any.

Avui, amb motiu del Dia Mundial de la Tuberculosi, parlem amb Pere-Joan Cardona, responsable del grup de recerca de Microbiologia Clínica i Experimental de l’Hospital Germans Trias i Pujol, i Francisco José Roca Soler, investigador principal de l’àrea d’Immunologia i del grup de Patologia Infecciosa, Microbiologia Clínica i Medicina Tropical a l’Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Pascual Parrilla (IMIB-UMU). Aquests dos experts en l’estudi de la tuberculosi tenen el suport de la Fundació ”la Caixa” per dur a terme les seves investigacions.

Desentranyant els secrets de la malaltia: fer llum sobre el seu cicle 

Tos intensa durant més de tres setmanes, dolor al pit i tos amb esput són tres dels símptomes comuns de la tuberculosi, una patologia que es desenvolupa al pulmó. Tanmateix, només el 10 % de les persones infectades per aquest patogen mostren símptomes. «La veritat és que la infecció no sol ser problemàtica. Segons dades de l’Organització Mundial de la Salut, un quart de la població mundial està infectada per Mycobacterium tuberculosis, però la gran majoria no arriba a desenvolupar la malaltia», assegura Cardona.

Pere-Joan Cardona, Hospital Germans Trias i Pujol i IGTP

El motiu pel qual aquest 10 % de persones infectades desenvolupa tuberculosi era, fins fa poc, una de les grans incògnites de la microbiologia. S’han detectat tres factors de predisposició: un component anatòmic que facilita al bacil d’arribar al punt exacte on pot desenvolupar la malaltia, un component genètic que fa que algunes persones siguin més reactives que d’altres a les infeccions i un component social en què l’estrès té un pes important.

Recentment, l’equip de Cardona ha descobert el procés pel qual la infecció amb el bacil de Koch pot passar d’estar en estat latent a derivar en tuberculosi. El microorganisme es multiplica a la part superior del pulmó, en una zona de poc moviment. Aquesta manca d’activitat promou que el líquid limfàtic s’hi estanqui, cosa que permet el creixement de Mycobacterium tuberculosis. Això provoca una resposta inflamatòria important a la qual se sumen els macròfags, que, en la lluita contra la bactèria, provoquen una lesió.

Aquesta lesió, a més, va lligada a un dels factors de predisposició: l’estrès. «A escala evolutiva, l’estrès és un procés fisiològic en el qual es descarrega una quantitat considerable d’adrenalina i de cortisol», explica Cardona. «El problema del cortisol és que desencadena una resposta inflamatòria en l’organisme i aquesta inflamació agreuja les lesions, inclosa la causada per una infecció de tuberculosi. Per tant, podem dir que l’estrès ajuda a desencadenar la malaltia».

D’acord amb el que s’ha publicat a la revista Pathogens, la lesió inicial ha de produir microlesions secundàries al seu voltant perquè la infecció passi a malaltia. «Aquestes lesions filles també s’inflamen i el conjunt genera una gran ferida que acaba destruint tot el pulmó», comenta Cardona, l’equip del qual ha demostrat aquest procés en ratolins i també en macacos.

El descobriment, que serveix com a marcador predictiu de la tuberculosi, obre les portes a la investigació de nous mètodes de diagnòstic i al desenvolupament d’una nova vacuna. «Si bé ja hi ha una vacuna contra la tuberculosi que es va dissenyar a la primera meitat del segle xix, malauradament no prevé la infecció primària en adults ni la progressió de la infecció latent», explica Cardona. «Amb els nostres resultats, es podria estudiar el disseny d’una vacuna dirigida a evitar la formació d’aquesta primera lesió».

Actuar de pressa: per què el diagnòstic primerenc és crucial per frenar els contagis

«El gran repte de la tuberculosi és el diagnòstic», assegura Cardona. I és aquí on la seva recerca adquireix un pes més gran. Per detectar la tuberculosi cal fer un procés molt tediós que inclou un cultiu i una posterior tinció d’esput, analítiques de sang i una prova de tuberculina. 

«Aquí, a Espanya, es tracta d’un procediment relativament assequible», comenta Roca. «Però en un escenari en el qual la tuberculosi és endèmica, com a l’Índia o al sud-est asiàtic, la cosa es complica». Les mancances en les instal·lacions mèdiques i el difícil accés als hospitals en determinades regions endèmiques dilaten el temps que transcorre entre l’aparició de símptomes i el diagnòstic de la malaltia, cosa que facilita el contagi entre els contactes dels pacients i incrementa el nombre de casos. 

«L’erradicació de la tuberculosi només arribarà si es desenvolupa un test ràpid, com els detectors d’antígens per a la COVID-19», explica Cardona. 

Enfrontant l’amenaça invisible: les resistències bacterianes

El tractament de la tuberculosi es basa en l’ús d’antibiòtics, però aquests fàrmacs comporten moltes mancances: d’una banda, hi ha la durada, ja que la teràpia més curta és de sis mesos, per bé que és habitual que en duri nou, i d’altra banda, els efectes secundaris dels antibiòtics, que poden ser greus i fins i tot poden arribar a deixar seqüeles en les persones que els consumeixen. 

Francisco José Roca Soler, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Pascual Parrilla (IMIB-UMU)

Sumats, aquests dos factors fan que molts dels pacients abandonin el tractament, cosa que dona lloc a una de les grans amenaces per a la humanitat en general i per a l’erradicació de la tuberculosi en particular: la resistència als antibiòtics. «Des que es van descobrir, no se n’han desenvolupat gaires per tractar la tuberculosi», comenta Roca. «I dels pocs que han aparegut aquests últims anys, pràcticament tots han generat soques resistents poc després d’iniciar-ne l’ús en la clínica». 

Aquest fenomen no és exclusiu de la tuberculosis. «Passa amb tots els patògens en general a escala mundial, però la tuberculosi imposa més respecte pel tipus d’infecció que produeix», assegura Roca. «Amb una tuberculosi resistent a múltiples antibiòtics, l’única alternativa davant la falta de teràpia és tractar la infecció com si fos un tumor: obrir, extirpar la zona afectada i esperar que no hi quedi cap bacteri». 

Innovant amb fàrmacs ja coneguts: noves alternatives

Les dificultats en el tractament antibiòtic contra la tuberculosi han propiciat l’estudi d’altres vies per atacar la malaltia. És el cas de Francisco José Roca, que se centra en la cerca de fàrmacs existents que puguin agilitzar la curació. 

«Trobar un compost farmacològic nou és un procés molt complex. Però nosaltres estem identificant compostos que ja existeixen i que també podrien servir per a la tuberculosi». Es tracta d’antidepressius i medicaments per tractar problemes cardíacs, d’hipertensió i de diabetis, entre d’altres. Són fàrmacs dirigits a l’hoste, no intenten matar el bacteri, sinó que la seva diana és a les cèl·lules humanes: ataquen un procés que les nostres cèl·lules duen a terme, però que ens perjudica i incrementa la patogenicitat de la infecció. 

La idea d’aquesta recerca és utilitzar aquests fàrmacs dirigits a l’hoste en combinació amb els antibiòtics. «Els antibiòtics atacarien el bacteri i aquests fàrmacs regularien la nostra resposta immunitària i eliminarien les respostes perjudicials», aclareix Roca. I conclou: «Si aconseguim passar d’un tractament de sis mesos a tres, la reducció tant de les hospitalitzacions com de la quantitat de medicaments que s’administren a escala mundial serà dràstica». 

Nedant cap a una cura: estudiar la tuberculosi en peixos

L’equip de Roca estudia aquesta infecció mitjançant el peix zebra. Però, com és possible estudiar una malaltia que es desenvolupa i afecta directament els pulmons en éssers que respiren per brànquies? «Tot i que no tenen pulmons, els peixos desenvolupen una patologia que recapitula molts dels estadis que es donen en la tuberculosi humana, només que en altres teixits. Fins i tot en humans, la tuberculosi pot ser extrapulmonar i afectar altres òrgans i teixits».

Roca utilitza una espècie germana de Mycobacterium tuberculosis, el Mycobacterium marimun, per dur a terme les seves investigacions. «Si els comparem, el M. marimun és l’espècie que més s’hi acosta genèticament», explica l’investigador. «Afecta gent que està en contacte amb peixos, com ara persones que treballen en aquariofília, netejant tancs i manipulant peixos, en piscifactories i en peixateries». 

I per què es fa servir el peix zebra? El peix zebra és àmpliament utilitzat en biomedicina per a l’estudi de malalties per una característica molt simple: és transparent. «Juguem amb proteïnes fluorescents per posar de manifest processos cel·lulars i veure en viu el que passa», afirma Roca. «Podem tenir un animal amb les cèl·lules del sistema immunitari fluorescents i infectar-lo amb bacteris fluorescents d’un altre color. Així veiem com interacciona el patogen amb les cèl·lules, però també com interaccionen les cèl·lules entre si i amb l’entorn, tot això en temps real en una animal viu».

La tuberculosi i el seu impacte social: superar l’estigma

Tan sols a Catalunya es donen 1.000 casos anuals de tuberculosi, xifra que supera les 4.000 persones si mirem l’estadística espanyola. «Ningú no en vol parlar, és una malaltia que no apareix als diaris, i això és perquè sempre s’ha vinculat a la pobresa», afirma Roca. 

En efecte, s’ha demostrat que l’estatus social es un dels factors que predisposen a desenvolupar la malaltia, especialment en els col·lectius susceptibles de patir malnutrició. En això és contundent: «Si volem erradicar la tuberculosi, cal començar per eliminar la malnutrició al planeta». 

Aquesta falta de visibilitat va més enllà de l’estigma: la recerca de la tuberculosi és escassa i costa trobar recursos perquè, com que no se’n parla, no hi ha la percepció que sigui una cosa important. 

La situació s’ha agreujat amb la pandèmia de la COVID-19, època en què el 25 % dels casos de tuberculosi no es van detectar, cosa que va generar una onada de contagis brutal. Segons Cardona, «l’any passat es van comptabilitzar 100.000 morts més de l’habitual per tuberculosi i la xifra anirà augmentant simplement per haver frenat el sistema de cerca d’infeccions». 

En aquest escenari, la recerca de possibles mètodes de prevenció i tractament per a la tuberculosi resulta una tasca urgent. Per sort, el treball científic de persones com Pere-Joan Cardona i Francisco José Roca Soler avança, pas a pas, cap a aquesta meta.