La majoria de nosaltres estem familiaritzats amb la teoria del desequilibri químic de la depressió, segons la qual aquesta malaltia és causada per una baixa concentració del neurotransmissor serotonina. Tanmateix, una àmplia revisió publicada recentment, que no ha trobat relació entre els nivells de serotonina i la depressió, ha posat en dubte aquesta teoria. 

Molts antidepressius actuen inhibint la degradació de la serotonina al cervell. Què indica aquest nou descobriment sobre aquests fàrmacs que milions de pacients prenen diàriament?  

«El que sabem és que funcionen, però encara no sabem exactament per què; són dues coses diferents», explica João Filipe Oliveira, investigador de la Universidade do Minho, a Portugal, que lidera un projecte seleccionat en la convocatòria de CaixaResearch Health 2021. Fins a tres de cada quatre pacients responen bé als antidepressius, però probablement no per les raons que imaginem. Per al 20-30 % restant no hi ha cap altra solució farmacològica i gairebé dos terços dels pacients recauen després del tractament. 

La depressió no sols és especialment difícil de tractar, sinó també de diagnosticar. Per això, més de la meitat de tots els casos de depressió passen desapercebuts en l’atenció primària. «Avui no hi ha cap mètode per diagnosticar objectivament els pacients amb depressió», explica Rodrigo A. Cunha, investigador del Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC), a Portugal, que va rebre una beca a la convocatòria de CaixaResearch Health 2018. 

Actualment, quan la prevalença mundial de la depressió ha crescut un 25 % els últims anys, és més urgent que mai desxifrar els orígens neurals d’aquesta malaltia amb l’objectiu de facilitar el descobriment de noves teràpies que funcionin per a tots els pacients. 

Amb motiu del Dia Mundial de la Salut Mental, que se celebra anualment el 10 d’octubre, hem parlat amb dos investigadors portuguesos els projectes dels quals, finançats per CaixaResearch, exploren noves maneres de tractar la depressió.

Les altres cèl·lules cerebrals

La teoria del desequilibri químic de la depressió és només una de les diverses teories que intenten explicar la neurobiologia de la malaltia. Altres hipòtesis apunten que la depressió es conseqüència d’alteracions neuroinflamatòries, una reposició inadequada de noves neurones o la desregulació dels senyals de l’estrès, per esmentar-ne només algunes. Fins avui, no s’ha demostrat que cap d’aquestes teories sigui correcta, ni que es pugui explicar exclusivament amb l’observació de les neurones.

João Filipe Oliveira, investigador de la Universidade do Minho, Portugal

Quan parlem de las cèl·lules del cervell, tendim a pensar en les neurones. Tot i així, en realitat només prop de la meitat de les cèl·lules del cervell són neurones. Les altres, conegudes com a cèl·lules glials, tenen diverses funcions essencials per al cervell, des de protegir les neurones contra els patògens fins a proporcionar-los suport estructural. 

Prop del 20-40 % de totes les cèl·lules glials són astròcits, cèl·lules especialitzades que es comuniquen amb les neurones, els proporcionen suport i les modulen. S’ha descobert que la depressió també afecta aquestes cèl·lules. «En els models animals per a l’estudi de la depressió, l’estructura dels astròcits canvia. Per això va sorgir la idea que la reversió d’aquests canvis potser permetria controlar els símptomes de la depressió», explica el João.

El seu projecte de CaixaResearch té com a objectiu investigar més a fons aquesta possibilitat. «Fins ara, hem descobert que, si desactivem algunes de les funcions dels astròcits, no s’observa el mateix curs de comportament de tipus depressiu greu en ratolins», afegeix el João. «Els astròcits podrien ser una de les baules perdudes que connecten totes les teories dominants sobre la depressió que hi ha actualment.»

Per al João, treballar amb astròcits ha estat «molt emocionant». La ciència només ha desenvolupat les eines necessàries per estudiar aquestes cèl·lules en els últims 20 o 30 anys. «És un tipus de cèl·lula completament nou, que encara no s’ha estudiat a fons —en especial, el paper que té en la depressió—, però ja hem fet molts descobriments fascinants», explica. «Només som al començament del camí. Ens esperen moltes sorpreses», conclou.

La cafeïna com a teràpia

El cafè no és tan sols un element imprescindible cada matí per a milions de persones arreu del món. Nombrosos estudis han fet palès que les persones que beuen cafè habitualment tenen menys probabilitats de desenvolupar diabetis tipus 2, malalties del cor, determinats tipus de càncer i fins i tot depressió. Tanmateix, encara desconeixem pràcticament del tot com i per què ens protegeix contra aquestes patologies.

Rodrigo A. Cunha, investigador del Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC), Portugal (fotografia: Rodrigo A. Cunha)

«Comprendre exactament com el consum de cafè afecta l’estat d’ànim i el funcionament del cervell pot representar una oportunitat per entendre els mecanismes subjacents a la depressió», explica el Rodrigo, el projecte del qual finançat per CaixaResearch projecta llum nova sobre aquesta connexió. 

Quan prenem una tassa de cafè, la cafeïna entra al cervell i s’uneix a una proteïna denominada receptor d’adenosina A2A (A2AR). El «bloqueig» d’aquests receptors per la cafeïna genera la coneguda sensació d’estar despert que tendim a associar a aquesta beguda. Les cèl·lules del cervell dels bevedors habituals de cafè s’adapten a un consum més alt de cafeïna i produeixen menys proteïna A2AR. El Rodrigo i el seu equip volien investigar si aquesta proteïna té cap relació amb la depressió, i si podria servir com a diana terapèutica.

Van descobrir que les cèl·lules del cervell de les persones que han mort per suïcidi tendeixen a tenir una concentració més alta d’A2AR, especialment a l’amígdala (la regió del cervell que processa la por) i al septe lateral (implicat en diverses funcions, com ara el comportament emocional i motivacional). També van descobrir que la reducció de la concentració d’A2AR a cadascuna d’aquestes dues àrees del cervell és «estrictament necessària i, de fet, suficient per modificar l’estat d’ànim en animals», assenyala el Rodrigo. 

El seu descobriment contribueix a explicar per què els bevedors habituals de cafè, que en teoria haurien de tenir una concentració més baixa d’A2AR, són menys propensos a desenvolupar depressió. Així mateix, aquest descobriment prepara el terreny per a nous tractaments que redueixin la sobreexposició d’A2AR i obre la possibilitat de fer proves de detecció de la depressió mesurant els nivells cerebrals d’aquest receptor. Actualment no hi ha disponible cap prova biològica per a la detecció de la depressió. En absència d’aquest tipus de prova, el diagnòstic es basa en qüestionaris en els quals els pacients descriuen els seus símptomes. 

En un camp dominat per l’anàlisi subjectiva, les proves basades en l’A2AR podrien aportar una informació objectiva molt necessària. Malgrat això, encara són molt lluny d’estar clínicament disponibles. «Per confirmar si l’A2AR és un veritable biomarcador de la depressió i la ideació suïcida, calen més estudis en diferents poblacions de pacients», indica el Rodrigo. «Això implicaria el desenvolupament de noves eines d’exploració cerebral que ara per ara no tenim, les quals ens permetrien mesurar amb precisió la densitat d’A2AR en diferents àrees del cervell», explica. 

Els reptes de l’estudi de la depressió

En els pacients, la depressió pot ser extremament difícil d’identificar, ja que els símptomes varien molt d’una persona a una altra. Per als investigadors que utilitzen models animals per estudiar aquesta malaltia i l’eficàcia dels nous tractaments, els reptes són encara més grans. «Òbviament, no podem preguntar als ratolins com se senten», assenyala el João.

Encara que no hi ha un model animal validat per a la depressió, s’han desenvolupat diferents tècniques per ajudar els investigadors a avaluar l’estat mental i emocional dels ratolins objecte d’estudi. 

Una d’aquestes tècniques consisteix a mesurar els dèficits de flexibilitat cognitiva i d’aprenentatge, dues capacitats que sovint estan afectades en la depressió greu. Aquestes capacitats s’avaluen ensenyant a un ratolí una nova tasca que contradiu alguna cosa que ha après anteriorment. Per exemple, els investigadors poden col·locar cada dia el menjar del ratolí a la mateixa cantonada d’un laberint. Posteriorment, un cop el ratolí ja ha après aquesta «regla», col·loquen el menjar a la cantonada oposada i determinen el temps que triga el ratolí a aprendre la «nova regla». Els ratolins deprimits tendeixen a trigar més a adaptar-se al canvi.

Una altra tècnica consisteix a determinar el nivell d’anhedonia, la incapacitat d’experimentar plaer. Quan es deixa que escullin, els ratolins sans opten per l’aigua ensucrada (que els agrada molt) en comptes de l’aigua normal el 98 % de les vegades. Els ratolins deprimits només escullen l’aigua ensucrada prop del 80 % de les vegades.

Encara que aquests mètodes no poden oferir una imatge perfecta de l’estat intern dels ratolins, poden proporcionar als investigadors una valuosa informació sobre els trastorns de l’estat d’ànim.

Els projectes del João i del Rodrigo aborden l’estudi de la depressió des de dos angles completament diferents, cosa que demostra l’extraordinària complexitat d’aquesta malaltia. Són només dos dels nombrosos grups de recerca que arreu del món treballen per comprendre la depressió; però, quant de temps haurà de passar perquè aquests coneixements es traslladin als pacients?

«La resposta a aquesta pregunta és una qüestió de fe», afirma el Rodrigo. «Estic convençut que d’aquí a 10 o 20 anys tindrem prou coneixements sobre la neurobiologia de la depressió per poder afrontar la majoria de situacions».