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La mayoría de nosotros estamos familiarizados con la teoría del desequilibrio químico de la depresión, según la cual esta enfermedad es debida a una baja concentración del neurotransmisor serotonina. Sin embargo, una amplia revisión publicada recientemente, que no ha encontrado relación entre los niveles de serotonina y la depresión, ha puesto en duda dicha teoría. 

Muchos antidepresivos actúan inhibiendo la degradación de la serotonina en el cerebro. ¿Qué indica este nuevo hallazgo acerca de estos fármacos que millones de pacientes toman a diario?  

«Lo que sabemos es que funcionan, pero todavía no sabemos exactamente por qué; son dos cosas diferentes», explica João Filipe Oliveira, investigador de la Universidade do Minho, en Portugal, que lidera un proyecto seleccionado en la convocatoria de CaixaResearch Health 2021. Hasta tres de cada cuatro pacientes responden bien a los antidepresivos, pero posiblemente no por las razones que imaginábamos. Para el 20-30 % restante no existe ninguna otra solución farmacológica y casi dos tercios de los pacientes recaen después del tratamiento. 

La depresión no solo es especialmente difícil de tratar, sino también de diagnosticar. Por eso, más de la mitad de todos los casos de depresión pasan desapercibidos en la atención primaria. «Hoy no existe ningún método para diagnosticar objetivamente a los pacientes con depresión», explica Rodrigo A. Cunha, investigador del Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC), en Portugal, que recibió una beca en la convocatoria de CaixaResearch Health 2018. 

Actualmente, cuando la prevalencia mundial de la depresión ha crecido un 25 % en los últimos años, es más urgente que nunca desentrañar los orígenes neurales de esta enfermedad con objeto de facilitar el descubrimiento de nuevas terapias que funcionen para todos los pacientes. 

Con motivo del Día Mundial de la Salud Mental, que se celebra anualmente el 10 de octubre, hemos charlado con dos investigadores portugueses cuyos proyectos financiados por CaixaResearch exploran nuevas maneras de tratar la depresión.

Las otras células cerebrales

La teoría del desequilibrio químico de la depresión es solo una de las varias teorías que intentan dar cuenta de la neurobiología de la enfermedad. Otras hipótesis apuntan a que la depresión es consecuencia de alteraciones neuroinflamatorias, una inadecuada reposición de nuevas neuronas o la desregulación de las señales del estrés, por mencionar solo algunas. Hasta hoy, ninguna de estas teorías ha demostrado ser correcta, y ninguna de ellas puede explicarse exclusivamente con la observación de las neuronas.

Cuando hablamos de las células del cerebro, tendemos a pensar en las neuronas. Sin embargo, en realidad solo alrededor de la mitad de las células del cerebro son neuronas. Las demás, conocidas como células gliales, desempeñan varias funciones esenciales para el cerebro, desde proteger a las neuronas contra los patógenos hasta proporcionarles soporte estructural. 

Alrededor del 20-40 % de todas las células gliales son astrocitos, unas células especializadas que se comunican con las neuronas, les proporcionan soporte y las modulan. Se ha descubierto que la depresión también afecta a estas células. «En los modelos animales para el estudio de la depresión, la estructura de los astrocitos sufre cambios. De ahí surgió la idea de que la reversión de estos cambios tal vez permitiría controlar los síntomas de la depresión», explica João.

Su proyecto de CaixaResearch tiene como objetivo investigar más a fondo esta posibilidad. «Hasta ahora, hemos descubierto que, si desactivamos algunas de las funciones de los astrocitos, no se observa el mismo curso de comportamiento depresivo grave en ratones», añade João. «Los astrocitos podrían ser uno de los eslabones perdidos que conectan todas las teorías dominantes sobre la depresión que existen en la actualidad.»

Para João, trabajar con astrocitos ha sido «muy emocionante». La ciencia solo ha desarrollado las herramientas necesarias para estudiar estas células en los últimos 20 o 30 años. «Es un tipo de célula completamente nuevo, que aún no se ha estudiado a fondo —en especial, su papel en la depresión—, pero ya hemos hecho muchos descubrimientos fascinantes», explica. «Tan solo estamos al principio del camino. Por delante nos esperan muchas sorpresas», concluye.

La cafeína como terapia

El café no es solo algo imprescindible por las mañanas para millones de personas en todo el mundo. Numerosos estudios han puesto de manifiesto que las personas que beben café habitualmente tienen menos probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2, enfermedades del corazón, ciertos tipos de cáncer e incluso depresión. Sin embargo, aún desconocemos casi por completo cómo o por qué nos protege contra estas patologías.

«Comprender exactamente cómo afecta el consumo de café al estado de ánimo y al funcionamiento del cerebro puede representar una oportunidad para entender los mecanismos que subyacen a la depresión», explica Rodrigo, cuyo proyecto financiado por CaixaResearch arroja nueva luz sobre esta conexión.

Cuando tomamos una taza de café, la cafeína entra en el cerebro y se une a una proteína denominada receptor de adenosina A2A (A2AR). El «bloqueo» de estos receptores por la cafeína genera la conocida sensación de estar despierto que tendemos a asociar a esta bebida. Las células del cerebro de los bebedores habituales de café se adaptan a un mayor consumo de cafeína produciendo menos proteína A2AR. Rodrigo y su equipo querían investigar si esta proteína guarda alguna relación con la depresión, y si podría servir como diana terapéutica.

Descubrieron que las células del cerebro de las personas que han muerto por suicidio tienden a tener una mayor concentración de A2AR, especialmente en la amígdala (la región del cerebro que procesa el miedo) y en el septo lateral (implicado en diversas funciones, como el comportamiento emocional y motivacional). También descubrieron que la reducción de la concentración de A2AR en cada una de estas dos áreas del cerebro es «estrictamente necesaria y, de hecho, suficiente para modificar el estado de ánimo en animales», señala Rodrigo. 

Su descubrimiento contribuye a explicar por qué los bebedores habituales de café, que en teoría deberían tener una menor concentración de A2AR, son menos propensos a desarrollar depresión. Asimismo, este hallazgo prepara el terreno para nuevos tratamientos que reduzcan la sobreexpresión de A2AR y abre la posibilidad de realizar pruebas de detección de la depresión midiendo los niveles cerebrales de este receptor. En la actualidad no está disponible ninguna prueba biológica para la detección de la depresión. En ausencia de este tipo de prueba, el diagnóstico se basa en cuestionarios en los que los pacientes describen sus síntomas.

En un campo dominado por el análisis subjetivo, las pruebas basadas en el A2AR podrían aportar una información objetiva muy necesaria. Sin embargo, aún distan mucho de estar clínicamente disponibles. «Para confirmar si el A2AR es un verdadero biomarcador de la depresión y la ideación suicida, se necesitan más estudios en diferentes poblaciones de pacientes», indica Rodrigo. «Esto implicaría el desarrollo de nuevas herramientas de exploración cerebral que ahora no tenemos, que nos permitirían medir con precisión la densidad de A2AR en diferentes áreas del cerebro», explica. 

Los retos del estudio de la depresión

En los pacientes, la depresión puede ser extremadamente difícil de identificar, ya que sus síntomas varían mucho de una persona a otra. Para los investigadores que utilizan modelos animales para estudiar esta enfermedad y la eficacia de los nuevos tratamientos, los retos son todavía mayores. «Obviamente, no podemos preguntar a los ratones cómo se sienten», señala João.

Aunque no existe un modelo animal validado para la depresión, se han desarrollado diferentes técnicas para ayudar a los investigadores a evaluar el estado mental y emocional de los ratones objeto de estudio. 

Una de estas técnicas consiste en medir los déficits de flexibilidad cognitiva y de aprendizaje, dos capacidades que suelen verse afectadas en la depresión grave. Estas capacidades se evalúan enseñando a un ratón una nueva tarea que contradice algo que ha aprendido anteriormente. Por ejemplo, los investigadores pueden colocar todos los días la comida del ratón en una misma esquina de un laberinto. Posteriormente, una vez que el ratón ha aprendido esta «regla», colocan la comida en la esquina opuesta y determinan el tiempo que tarda el ratón en aprender la «nueva regla». Los ratones deprimidos tienden a tardar más en adaptarse al cambio.

Otra técnica consiste en determinar el nivel de anhedonia, la incapacidad de experimentar placer. Cuando se les da a elegir, los ratones sanos optan por el agua azucarada (algo que les gusta mucho) en vez del agua normal en el 98% de las ocasiones. Los ratones deprimidos solo eligen el agua azucarada alrededor del 80% de las veces.

Aunque estos métodos no pueden ofrecer una imagen perfecta del estado interno de los ratones, pueden proporcionar a los investigadores una valiosa información sobre los trastornos del estado de ánimo. 

Los proyectos de João y Rodrigo abordan el estudio de la depresión desde dos ángulos completamente distintos, lo que demuestra la extraordinaria complejidad de esta enfermedad. Son solo dos de los numerosos grupos de investigación que en todo el mundo trabajan para comprender la depresión; pero ¿cuánto tiempo deberá pasar para que estos conocimientos se trasladen a los pacientes?

«La respuesta a esta pregunta es una cuestión de fe», afirma Rodrigo. «Estoy convencido de que dentro de 10 o 20 años sabremos lo suficiente de la neurobiología de la depresión para poder abordar la mayoría de las situaciones». 

 

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Coffee and star-shaped cells: new angles against depression

Most of us are familiar with the chemical imbalance theory of depression, which states that the disease is caused by a low concentration of the neurotransmitter serotonin. However, a recent major review – which found no link between serotonin levels and depression – has called this theory into question. 

Many antidepressants act by inhibiting the breakdown of serotonin in the brain. What does this current finding tell us about these drugs, which are used by millions of patients every day?  

“What we know is that they work, but we still don’t know exactly why – these are two different things,” says João Filipe Oliveira, a researcher at the Universidade do Minho, Portugal, who leads a project selected in the 2021 CaixaResearch Health Call. Up to three-quarters of patients respond well to antidepressants, but possibly not for the reasons we once thought they did. For the other 20-30%, there are no pharmacological options at all, and almost two-thirds of patients relapse following treatment. 

Depression is not only notoriously difficult to treat, but also to diagnose. That is why more than half of all cases of the disease go undetected in primary care. “There is currently no way to objectively diagnose patients with depression,” explains Rodrigo A. Cunha, a researcher at the Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC), Portugal, who received a grant in the 2018 CaixaResearch Health Call. 

Now, with the global prevalence of depression having soared by 25% in recent years, there is greater urgency than ever to unravel the neural origins of this disease in order to pave the way towards new therapies that work for all patients. 

To mark World Mental Health Day, celebrated annually on 10 October, we sat down with these two Portuguese researchers, whose CaixaResearch-supported projects are investigating new avenues to treat depression.

The other brain cells

The chemical imbalance theory of depression is just one of several theories that attempt to explain the neurobiology of the disease. Others hypothesise that depression is caused by alterations of neuroinflammation, inadequate replenishment of new neurons, or dysregulation of stress signals, to list just a few. To date, none of these theories has been proven correct, and none of them can be explained by looking at neurons alone.

When we think about brain cells, we tend to think of neurons. However, in reality, only around half of the cells in the brain are neurons. The rest – known as glial cells – play a number of essential roles in the brain, from protecting neurons against pathogens to providing them with structural support. 

Around 20-40% of all glial cells are astrocytes – specialised cells which communicate with, support, and modulate neurons. They have also been found to be affected in depression. “In animal models of depression, the structure of astrocytes changes. This gave us the idea that targeting these changes could potentially control depressive symptoms,” explains João.

His CaixaResearch project aims to further investigate this. “So far, we’ve found that if we silence some of the functions of astrocytes in mice, we don’t see the same course of severe depressive-like behaviour,” João adds. “Astrocytes may be one of the missing links connecting all the current dominant theories of depression.”

He says that working with astrocytes has been “very exciting”. Science has only developed the tools to study these cells in the past two to three decades. “It’s a whole new type of unstudied cell – especially its role in depression – and we’re already discovering so many fascinating new things,” João says. “Right now we’re only at the beginning of this path. There’s so much more waiting for us up ahead,” he adds.

Caffeine as therapy

Coffee is more than just a morning essential for millions of people across the globe. A number of studies have reported that those who drink it regularly are less likely to develop type 2 diabetes, heart disease, certain types of cancer – and even depression. However, for the most part, we still don’t know how or why it protects us against these diseases.

“Understanding exactly how coffee intake affects mood and brain function may be a window of opportunity to grasp the mechanisms underlying depression,” says Rodrigo, whose CaixaResearch-backed project sheds new light on this connection.

When you have a cup of coffee, caffeine enters your brain and binds to a type of protein known as adenosine A2A receptors (A2AR). When these receptors are “blocked” by caffeine, it produces the wakeful feeling we tend to associate with the drink. The brain cells of regular coffee drinkers adapt to increased caffeine intake, making them produce less of the A2AR protein. Rodrigo and his team wanted to investigate whether this protein has any link with depression – and if it could potentially serve as a therapeutic target.

They discovered that the brains cells of people who died by suicide tend to have a higher concentration of A2AR – especially in the amygdala (the brain region that processes fear) and the lateral septum (involved in a variety of functions, including emotional and motivational behaviour). They also found that reducing the concentration of A2AR in each of these two brain areas is “both strictly necessary and actually sufficient to modify mood behaviour in animals,” as Rodrigo notes. 

Their findings help to explain why regular coffee drinkers – who should in theory have a lower concentration of A2AR – are less likely to develop depression. It also paves the way towards new therapies that target A2AR overexpression, and opens up the possibility of testing for depression by measuring its levels in the brain. There are currently no biological tests for depression. Rather, diagnosis is based on questionnaires that involve patients describing their symptoms.

In a field that’s dominated by subjective analysis, A2AR-based tests could provide much-needed objective insights. However, they are still a long way from becoming clinically available. “To confirm whether A2AR is a true biomarker of depression and suicide ideation, we need further studies in different patient populations,” Rodrigo says. “This would involve the development of new brain scanning tools that we don’t have at the moment – and which would enable us to precisely measure A2AR density in different brain areas,” Rodrigo adds. 

The challenges of studying depression

Depression can be extremely difficult to identify in patients, as symptoms vary greatly from person to person. For researchers using animal models to study the disease and the effectiveness of new treatments, the challenges are even greater. “We obviously can’t ask mice how they’re feeling,” João points out.

While there is no validated animal model of depression, a range of techniques have been developed to help researchers assess the mental and emotional state of the mice they are studying. 

One is to measure deficits in cognitive flexibility and learning – both of which tend to be affected in severe depression. This is assessed by teaching a mouse a new task that contradicts something it learnt previously. For example, researchers will place the mouse’s food in one corner of a maze every day. Once the mouse has learnt this “rule”, they will place the food in the opposite corner, and measure how long it takes the mouse to learn the “new rule”. Depressed mice tend to take longer to adapt to the change.

Another technique is to measure anhedonia – the inability to feel pleasure. When given the choice, healthy mice will opt for sugar water (something they enjoy) over normal water 98% of the time. Depressed mice will only choose sugar water around 80% of the time.

While these methods are insufficient to paint a perfect picture of the internal state of the mice, they can offer researchers valuable insights into mood disorders. 

João and Rodrigo’s projects approach the study of depression from two vastly different angles, demonstrating the extraordinary complexity of the disease. Theirs are just two of many research groups across the world working to unravel depression – but how long before these insights are translated to patients?

“The answer is a question of faith,” says Rodrigo. “I am convinced that within 10-20 years we will understand the neurobiology of depression to an extent sufficient to manage most situations.”