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Participantes en el congreso CNIO-CaixaResearch Frontiers Meeting: Metástasis. Crédito: Laura M. Lombardía / CNIO

La mayor causa de muerte por cáncer se debe al desarrollo de metástasis, el proceso por el que el tumor se disemina a otros órganos y contra el que sigue habiendo pocas opciones de tratamiento. En los últimos años se han producido grandes avances en la investigación, con resultados que cambian el concepto de metástasis y que hacen posibles nuevas formas de combatirla, algunas ya en fase de ensayo clínico. Lo explicaron expertos mundiales en este campo en el congreso CNIO-Caixa Research Frontiers Meeting: Metástasis, celebrado en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) del 6 al 8 de noviembre. 

El primer cambio de paradigma es que la metástasis «es una enfermedad distinta, con mecanismos biológicos propios», explica Eva González Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del CNIO y coorganizadora del congreso. 

Hasta ahora, la metástasis era vista como la etapa más avanzada de un proceso oncológico, pero hoy está claro que es un fenómeno que evoluciona por su cuenta y empieza probablemente mucho antes, con unas pocas células, muy específicas, que tienen la capacidad de colonizar otros órganos, como señala Héctor Peinado, jefe del Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO y también coorganizador del congreso. Es más, quizás estas células metastásicas no procedan del tumor primario, como se creía hasta ahora, sino de otras metástasis. 

El estrés y los cambios en los ritmos circadianos influyen en la metástasis

El mayor conocimiento sobre la biología propia de la metástasis está abriendo ya nuevas opciones terapéuticas para combatirla, algunas de ellas sorprendentes. En los trabajos expuestos en el CNIO se explora la posibilidad de prevenir o tratar la metástasis con estrategias que implican el uso de bacterias y fármacos contra la hipertensión, el control del estrés psicológico o la interceptación de la comunicación entre las células cancerosas y las neuronas. 

Estos trabajos se enmarcan en otro de los cambios conceptuales en esta área: el desarrollo de metástasis no es el producto de unas cuantas alteraciones genéticas, sino que en el proceso influyen muchos otros factores y procesos que ocurren a la vez en el cuerpo. «Estamos viendo que en el desarrollo de metástasis, además de las mutaciones y el microentorno en contacto con las células metastásicas, intervienen también el estrés y los cambios en los ritmos circadianos, por ejemplo», dice Peinado. 

«Sabíamos que el tumor altera el apetito, el sueño… Pero no le dábamos mucha importancia. Ahora empezamos a entender por qué ocurre esto», añade González Suárez. 

El campo emergente de la neurociencia del cáncer 

Una de las claves las está desvelando el campo de la neurociencia del cáncer, que estudia la interacción entre el cáncer y el sistema nervioso, tanto el central (el cerebro) como el periférico. Es un área tan novedosa que Caroline Dive, del Cancer Research UK Manchester Institute, reconoce que la desconocía antes de coorganizar este congreso. 

Se observa que «las células tumorales intercambian señales con mecanismos similares a los que usan las neuronas», afirma Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO. 

Frank Winkler, pionero en neurooncología, explica que «las interacciones entre el sistema nervioso y el cáncer pueden regular la oncogénesis, el crecimiento del tumor, la propagación de la metástasis y la resistencia al tratamiento», además de estimular la inflamación y debilitar la respuesta inmunitaria contra el cáncer. 

Interceptar neurotransmisores

Winkler, de la Universität Heidelberg y del Deutsches Krebsforschungszentrum, centro alemán para la investigación del cáncer, expuso en el CNIO estrategias para interceptar la comunicación entre las células cancerosas y frenar así el avance de la metástasis. Ya hay ensayos clínicos en fases iniciales que buscan alterar e incluso destruir las redes de señales entre células tumorales. 

También en la relación entre el cáncer y el sistema nervioso, el periférico esta vez, trabaja Erica Sloan, de la Monash University, en Australia. Su investigación en la última década aporta pruebas sólidas del vínculo entre el estrés crónico y el agravamiento del cáncer y el desarrollo de metástasis. También identifica moléculas claves en ese vínculo, en concreto un neurotransmisor ―una de las sustancias que median la comunicación entre neuronas―. 

Betabloqueantes para prevenir metástasis de cáncer de mama

Sloan ha demostrado que un tipo de fármacos ya aprobados contra la hipertensión, los betabloqueantes, interceptan la comunicación entre el sistema nervioso, el sistema inmunitario y el cáncer. Sus ensayos en pacientes con cáncer de mama apuntan a que el uso de betabloqueantes reduce significativamente la incidencia de la metástasis y es por tanto una vía terapéutica que debe ser explorada. «El β-bloqueo reduce los biomarcadores asociados con el potencial metastásico», dice Sloan. Este hallazgo respalda la importancia de llevar a cabo ensayos clínicos de fase III más extensos. 

Igualmente novedosa es la investigación de Maria Rescigno, de la Humanitas University de Milán (Italia), en «la interrelación entre el cuerpo humano y la microbiota ―el ecosistema de bacterias, virus y hongos que puebla los órganos y tejidos― para entender su papel en las enfermedades». 

“Vamos a empezar a tratar el cáncer con bacterias”

Rescigno es la reciente descubridora de la existencia de una barrera intestinal que cumple una doble función: proteger el organismo de la entrada de agentes externos y permitir la absorción de nutrientes. Su investigación revela que ciertas bacterias prosperan especialmente en ambientes con bajos niveles de oxígeno y tejidos muertos, condiciones que son comunes en los tumores. Este descubrimiento ha sugerido la posibilidad de utilizar bacterias específicamente preparadas con el objetivo de activar una respuesta defensiva contra el cáncer. 

Otra línea de investigación muestra que los microorganismos están implicados en preparar los tejidos para que acojan las células metastásicas; impedir con fármacos esa preparación del nido para la metástasis sería otra posible vía terapéutica. González Suárez considera relevante destacar en esta línea los ensayos de Claudia Gravekamp, que implican tratamientos con bacterias contra las que hemos sido vacunados en nuestra infancia como truco para reactivar la respuesta inmunitaria. «Vamos a empezar a tratar el cáncer con bacterias», afirma el coorganizador del congreso, Manuel Valiente. 

Esta entrada es una adaptación de un artículo publicado originalmente en el sitio web del CNIO. 

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New therapeutic approaches to treat metastasis: from bacteria to drugs for hypertension

 

The leading cause of death from cancer is the development of metastases, the process by which the tumour spreads to other organs, for which there are still few treatment options. Recent years have seen major advances in research that are changing the way we think about metastasis and opening up new ways of tackling it, some of which are already in clinical trials. This was explained by world experts in the field at the CNIO-CaixaResearch Frontiers Meeting: Metastasis, held at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) from 6 to 8 November. 

The first paradigm shift is that metastasis “is a different disease, with its own biological mechanisms,” explains Eva González Suárez, head of the CNIO’s Transformation and Metastasis Group and co-organiser of the meeting. 

Until now, metastasis was considered to be the most advanced stage of an oncological process, but it is now clear that it is a phenomenon that evolves independently and probably begins much earlier, with a few very specific cells that have the ability to colonise other organs, as noted by Héctor Peinado, head of the Microenvironment and Metastasis Group at CNIO and also a co-organiser of the conference. Furthermore, these metastatic cells may not originate from the primary tumour, as previously thought, but from other metastases.

Stress and changes in circadian rhythms influence metastasis

A better understanding of the biology of metastasis is opening up new therapeutic options to combat it, some of which are surprising. The research presented at the CNIO explores the possibility of preventing or treating metastasis through strategies involving the use of bacteria and antihypertensive drugs, the control of psychological stress or the interception of communication between cancer cells and neurons.

These studies are part of another of the conceptual changes in this area: the development of metastasis is not solely the product of a few genetic alterations, but is influenced by many other factors and processes occurring simultaneously in the body. “We’re seeing that in the development of metastasis, in addition to mutations and the microenvironment in contact with metastatic cells, stress and changes in circadian rhythms, for example, also come into play,” says Peinado. 

“We knew that the tumour changes appetite, sleep, and so on. But we didn’t attach much importance to it. Now we’re beginning to understand why this happens,” adds González Suárez.

The emerging field of cancer neuroscience 

One of the keys is being uncovered by the field of cancer neuroscience, which studies the interaction between cancer and the nervous system, both central (the brain) and peripheral. It is such a novel area that Caroline Dive, from the Cancer Research UK Manchester Institute, admits she was unaware of it before co-organising this conference. 

It has been observed that “tumour cells exchange signals using mechanisms similar to those used by neurons,” says Manuel Valiente, head of the  CNIO’s Brain Metastasis Group. 

Frank Winkler, a pioneer in neuro-oncology, explains that “interactions between the nervous system and cancer can regulate oncogenesis, tumour growth, metastatic spread and resistance to treatment,” in addition to stimulating inflammation and weakening the immune response against cancer.

Intercepting neurotransmitters

Winkler, from the Universität Heidelberg and the Deutsches Krebsforschungszentrum, the german cancer research centre, presented strategies at the CNIO for intercepting communication between cancer cells and thus slowing down the progression of metastasis. Early-stage clinical trials are already underway to alter or even destroy the signalling networks between tumour cells. 

Erica Sloan, of Monash University in Australia, is also working on the relationship between cancer and the nervous system, this time the peripheral nervous system. Her research over the past decade has provided solid evidence of the link between chronic stress and cancer worsening and the development of metastasis. It also identifies key molecules in that connection, specifically a neurotransmitter – one of the substances that mediate communication between neurons. 

Beta-blockers to prevent breast cancer metastasis

Sloan has shown that beta-blockers, a class of drugs already approved to counter high blood pressure, intercept communication between the nervous system, the immune system and cancer. Her trials in breast cancer patients suggest that the use of beta-blockers significantly reduces the incidence of metastasis and is therefore a therapeutic avenue worth exploring. “Beta-blockade reduces biomarkers associated with metastatic potential,” says Sloan. This finding underscores the importance of conducting larger phase III clinical trials. 

Equally novel is the research of Maria Rescigno, from Humanitas University in Milan (Italy), into “the interrelationship between the human body and the microbiota – the ecosystem of bacteria, viruses and fungi that populate organs and tissues – to understand their role in diseases.” 

“We are going to start treating cancer with bacteria”

Rescigno has recently discovered the existence of an intestinal barrier that has a dual function: protecting the body from external agents and allowing the absorption of nutrients. Her research has shown that certain bacteria thrive in environments with low oxygen levels and dead tissue, conditions that are common in tumours. This discovery has raised the possibility of using specifically primed bacteria to trigger a defensive response against cancer.

Another line of research shows that microorganisms are involved in preparing tissues to host metastatic cells; preventing this preparation of the nest for metastasis with drugs would be another possible therapeutic approach. González Suárez considers it important to highlight in this line the trials by Claudia Gravekamp, which involve treatments with bacteria against which we were vaccinated in childhood as a trick to reactivate the immune response. “We’re going to start treating cancer with bacteria,” says conference co-organiser, Manuel Valiente. 

This post is an adaptation of an article originally published on the CNIO website.