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Todos hemos sentido dolor alguna vez. La falta de sueño, el estrés, una comida pesada o una mala postura pueden desencadenar molestias que suelen desaparecer en pocas horas. Sin embargo, una parte significativa de la población experimenta un dolor que va más allá de lo transitorio: el dolor crónico. A diferencia del dolor agudo, el dolor crónico persiste durante semanas, meses e incluso años, y afecta a la salud mental, las relaciones personales y la calidad de vida de quienes lo padecen. Actualmente, en España 1 de cada 4 personas padece dolor crónico. 

Pero ¿qué sabemos realmente sobre el dolor? ¿Nos afecta a todos de la misma manera? ¿Cómo podemos abordarlo de manera eficaz? Para responder a estas preguntas conversamos con varios miembros de nuestra red. 

¿Qué es el dolor? 

El dolor es una de las señales de alarma más efectivas de las que dispone nuestro cuerpo. Es un síntoma de que algo va mal. «El dolor en sí mismo no deja de ser un mecanismo de alarma del organismo, por lo que su existencia, aunque molesta, es necesaria. Sin embargo, el dolor crónico, más discapacitante, es en el que hay que incidir», explica Albert Quintana, investigador del Institut de Neurociències de la Universitat Autònoma de Barcelona, cuyo trabajo, que cuenta con apoyo de las convocatorias CaixaResearch de Investigación y CaixaImpulse Innovación, se centra en el uso del cannabidiol como tratamiento para las enfermedades mitocondriales. 

Albert Quintana

«En el dolor crónico, las neuronas responsables de transmitir estas señales están alteradas y pueden transmitir dolor incluso ante estímulos no dolorosos. Este dolor puede persistir durante meses o años y se considera una enfermedad», explica María del Carmen Ruiz Cantero, investigadora de la Universitat de Barcelona – Fundació Bosch i Gimpera cuyo proyecto, en colaboración con el grupo liderado por Enrique Cobos de la Universidad de Granada, cuenta con el apoyo de la Convocatoria CaixaImpulse Innovación y se centra en el desarrollo de nuevos fármacos para disminuir el dolor. 

María del Carmen Ruiz Cantero

El dolor es, además, una experiencia subjetiva que cada uno sufre y comunica de forma diferente, y, por lo tanto, es algo difícil de cuantificar de forma precisa. Nuestra percepción está regulada incluso por factores genéticos y culturales. «Los estudios sobre la sensibilidad al dolor en gemelos muestran que una parte significativa de esta variabilidad es hereditaria. Sin embargo, la sensibilidad al dolor está influida por muchos genes, por lo que es muy difícil predecir cómo de sensible al dolor será una persona». Por otro lado, un número considerable de personas sufre dolor crónico sin que puedan observarse alteraciones orgánicas claras que expliquen estos síntomas. «La naturaleza de estos casos hace más difícil dar una explicación a este fenómeno», añade Alfonso Renart, investigador del Champalimaud Centre for the Unknown, en Lisboa, cuyo proyecto, con apoyo de una ayuda CaixaResearch de Investigación en Salud, se centra en entender cómo perciben las personas con trastornos del espectro autista la intensidad de los estímulos sensoriales. 

Alfonso Renart

¿Hay sesgos en la evaluación del dolor crónico? 

«Parece que sí, hay estudios sobre la influencia de factores como la edad, el sexo o las creencias culturales en la evaluación del dolor», explica Eugènia Pujol, investigadora de la Universitat de Barcelona – Fundació Bosch i Gimpera. «Es crucial que se consideren estos factores personales en la evaluación y el tratamiento del dolor crónico para garantizar una atención lo más equitativa y efectiva posible». 

Eugènia Pujol 

Más allá de las definiciones y las percepciones, el dolor crónico es un problema que afecta a un 30 % de la población mundial, según una revisión reciente de The Lancet, y tiene un impacto importante no solo en el bienestar de quien lo sufre, sino también en la sociedad y en la economía. «La migraña, por ejemplo, afecta a 1.000 millones de personas en el mundo. Cada día se producen 82 millones de ataques de migraña. En Europa nos cuesta a todos 120.000 millones de euros al año. Es una enfermedad que debería preocuparnos y ocuparnos a todos», subraya Patricia Pozo Rosich, directora de la Unidad de Cefalea del Hospital Universitari Vall d’Hebron y del Migraine Adaptive Brain Center. Patricia recibió en 2003 una beca de posgrado en el extranjero de la Fundación ”la Caixa”. 

Patricia Pozo Rosich

Del ibuprofeno a la crisis de los opioides. ¿Cómo tratamos hoy el dolor? 

Comprender la fisiopatología del dolor fisiológico o patológico no siempre es sencillo ni rápido, por lo que a menudo los tratamientos se enfocan en paliar el síntoma en sí mismo, es decir, aliviar el dolor. Para ello existen diferentes fármacos, que varían según la causa y la intensidad del dolor. «Principalmente, se utilizan analgésicos como el paracetamol para el dolor moderado; antiinflamatorios no esteroideos, como el ibuprofeno; opioides, como la morfina, y anticonvulsivos, aunque estos muestran una eficacia limitada y efectos secundarios graves», detalla Eugènia Pujol. «Los analgésicos como el paracetamol se utilizan en el dolor leve a moderado, mientras que los opioides se utilizan en caso de dolor severo, pero tienen graves efectos adversos». 

Eugènia Pujol y Santiago Vázquez en el laboratorio

El libro El imperio del dolor, del periodista Patrick Radden Keefe, narra la historia de la familia Sackler, fundadora y propietaria de dos grandes empresas farmacéuticas en Estados Unidos. La familia acumuló su fortuna inicialmente gracias al Valium, el nombre comercial del diazepam, un medicamento de la clase de las benzodiacepinas que actúa en el sistema nervioso central produciendo efectos ansiolíticos, sedantes y relajantes. Años después, los Sackler vieron que su reputación se destruía al lanzar al mercado otro fármaco, el OxyContin, una forma comercial de la oxicodona. Este opioide, muy utilizado para tratar el dolor moderado a intenso, es altamente adictivo y se ha convertido en una droga de abuso común. El OxyContin es una de las principales causas de la crisis de opioides que afronta Estados Unidos actualmente. 

«El impacto del caso Sackler y de la crisis de los opioides en Estados Unidos ha generado una mayor conciencia sobre los riesgos asociados con el uso excesivo de opioides para el dolor en Europa y España. Ha habido un aumento de la regulación y la vigilancia, con medidas para evitar la prescripción indiscriminada y para promover alternativas más seguras y eficaces para el manejo del dolor», explica Santiago Vázquez, jefe del grupo de investigación de María del Carmen Ruiz y Eugènia Pujol, en la Universitat de Barcelona. «Aun así, la crisis de los opioides en Estados Unidos no solo se sustenta en este medicamento, sino también en la publicidad agresiva y engañosa, y en la falta de atención médica universal, entre otros factores». 

Santiago Vázquez

Además, dejando a un lado el caso de la familia Sackler, «En Estados Unidos la gestión del dolor está menos regulada», apunta Albert Quintana. «Los analgésicos no esteroideos comunes pueden obtenerse sin control médico ni farmacéutico. Cuando se busca el consejo médico, habitualmente es para obtener fármacos con un poder analgésico más elevado, como los opioides. Esto, unido a la mayor liberalización del sistema sanitario, con un componente menos preventivo, contribuye al mayor uso de opioides», añade. 

Nuevas opciones terapéuticas para el dolor crónico

Aunque, en la práctica clínica, los antiinflamatorios no esteroideos y los opioides siguen siendo las dos vías de acción principales frente al dolor, en el ámbito de la investigación se han abierto muchos caminos nuevos en los últimos años. Volviendo al caso de la migraña, en el Migraine Adaptive Brain Center, que dirige Patricia Pozo Rosich, trabajan tanto en el desarrollo de nuevos fármacos como en la búsqueda de biomarcadores de la enfermedad. «Hemos conseguido desarrollar algunos fármacos específicos, como los triptanes, que permiten controlar los ataques, y los anticuerpos monoclonales anti-CGRP y gepantes, que reducen el número de ataques, su intensidad y su duración», señala Pozo Rosich. 

El equipo de Albert Quintana trabaja en el uso del cannabidiol, una sustancia química de la planta del cannabis, para el tratamiento de las enfermedades mitocondriales, un grupo de trastornos que afectan a la capacidad celular para generar energía y que provocan procesos inflamatorios en muchos órganos, lo que causa tanto dolor muscular como neuropático. «El cannabidiol es un fármaco con acción antiinflamatoria, neuroprotector, antioxidante y antiepiléptico. También es seguro, ya que ha sido aprobado como antiepiléptico para otras indicaciones, lo que puede acelerar su llegada al mercado. Por eso es el candidato ideal para probarlo como potencial terapia para las enfermedades mitocondriales», explica Quintana. 

De hecho, el pasado mes de julio, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concedió la designación de medicamento huérfano al cannabidiol para el síndrome de Leigh. «Es un paso muy importante, ya que va a incentivar el desarrollo de tratamientos para las enfermedades minoritarias al proporcionar diferentes beneficios a las farmacéuticas que lleven el producto al mercado, tanto en reducción de tasas como en protección una vez comercializado. Actualmente, estamos intentando obtener también esta designación por parte de la agencia regulatoria americana (FDA)». 

Por último, el proyecto en el que trabajan María del Carmen, Eugènia y Santiago se centra en dos dianas biológicas, dos proteínas que son muy importantes para el dolor, y en el desarrollo de dos fármacos enfocados en ellas que ya han superado los ensayos de seguridad en humanos. «Gracias al apoyo de CaixaImpulse Innovación hemos desarrollado una familia de moléculas duales para que el mismo fármaco tenga efecto sobre las dos dianas a la vez y sea mucho más beneficioso», puntualiza Vázquez Cruz. «Esperamos que en un futuro este fármaco llegue a los pacientes y demuestre ser un tratamiento más efectivo, más seguro y no adictivo». 

«En el futuro esperamos tener fármacos más seguros y eficaces que permitan un avance en el tratamiento y la prevención del dolor para así lograr terapias más precisas, dirigidas específicamente a los mecanismos implicados en el dolor y más personalizadas», concluye María del Carmen Ruiz Cantero. «Aunque el dolor tiene que existir al ser una señal de alarma necesaria para nuestra vida, es un desafío conseguir aliviarlo de forma segura para que el paciente no sufra y mejorar así su calidad de vida». 

 

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More than just a warning sign: medical research to tackle pain 

We’ve all experienced pain at one time or another. Lack of sleep, stress, a heavy meal or poor posture can trigger discomfort that usually disappears within a few hours. However, a significant proportion of the population experiences pain that’s more than temporary: chronic pain. Unlike acute pain, chronic pain persists for weeks, months and even years, affecting the mental health, personal relationships and quality of life of sufferers. Today, 1 in 4 people in Spain suffer from chronic pain. 

But what do we really know about pain? Does it affect us all in the same way and how can we deal with it effectively? To answer these questions, we talked to several members of our network.

What is pain? 

Pain is one of the most effective alarm signals available to our body; it’s a sign that something’s wrong. «In itself, pain is an alarm mechanism of the body so, although it may distress us to feel pain, it’s certainly necessary. That said, what we really need to address is chronic pain, which is more incapacitating» explains Albert Quintana, a researcher at the Neuroscience Institute of the Autonomous University of Barcelona whose work, supported by the CaixaResearch Research and CaixaImpulse Innovation calls, focuses on the use of cannabidiol to treat mitochondrial disorders. 

Albert Quintana 

«In chronic pain, the neurons responsible for transmitting these signals are altered and can transmit pain even in the presence of non-painful stimuli. This pain can persist for months or years and is considered a disease» explains María del Carmen Ruiz Cantero, a researcher at Barcelona University whose project, in collaboration with the group led by Enrique Cobos at Granada University, is supported by the CaixaImpulse Innovation Call and focuses on developing new drugs to reduce pain. 

María del Carmen Ruiz Cantero

Pain is also subjective, with everyone experiencing and reporting differently, with the result that it’s difficult to quantify precisely. How we perceive pain is even influenced by genetic and cultural factors. «Studies on pain sensitivity in twins have shown that a significant part of this variability is inherited. However, pain sensitivity is influenced by a large number of genes, so it’s very difficult to predict how sensitive to pain each person will be». On the other hand, a considerable number of people suffer from chronic pain without any clear organic alterations that might explain these symptoms. «The nature of such cases makes it difficult to explain this phenomenon» adds Alfonso Renart, a researcher at the Champalimaud Centre for the Unknown in Lisbon whose project, supported by a CaixaResearch Health Research grant, looks at how people with disorders on the autism spectrum perceive the intensity of sensory stimuli.

Alfonso Renart

Are there biases in how chronic pain is evaluated? 

«It seems likely, yes. There are studies on the influence of factors such as age, gender and cultural beliefs on the evaluation of pain» explains Eugènia Pujol, a researcher at Barcelona University-Bosch i Gimpera Foundation in Spain. «It’s crucial to consider these personal factors in the assessment and treatment of chronic pain to ensure the most unbiased and effective assistance possible».

Eugènia Pujol 

Beyond its definition and perception, chronic pain is a problem that affects 30% of the world’s population, according to a recent review in The Lancet, and it has a major impact not only on the sufferer’s wellbeing but also on society and the economy. «Migraine, for instance, affects 1 billion people worldwide. There are 82 million migraine attacks every day. At a European level it costs us all 120 billion euros. It’s a disease we should all be concerned and thinking about» says Patricia Pozo Rosich, Director of the Headache Unit at the Vall d’Hebron University Hospital and of the Migraine Adaptive Brain Center. Patricia was awarded a postgraduate fellowship abroad by «la Caixa» Foundation in 2003.

Patricia Pozo Rosich

From ibuprofen to the opioid crisis: how do we treat pain today?

Understanding the pathophysiology of physiological and pathological pain is not always easy or quick, so treatments often focus on alleviating the symptom itself; i.e. on relieving the pain. There are various drugs available for this, which vary according to the cause and intensity of the pain. «Analgesics such as paracetamol are mainly used for mild to moderate pain whilst non-steroidal anti-inflammatory drugs such as ibuprofen, opioids such as morphine and anticonvulsants are used in the case of severe pain, although they have limited efficacy and serious side effects» explains Eugènia Pujol. 

Eugènia Pujol and Santiago Vázquez in the laboratory

The book Empire of Pain, by journalist Patrick Radden Keefe, examines the history of the Sackler family, founders and owners of two large pharmaceutical companies in the United States. The family initially built its fortune on Valium, the brand name for diazepam, a benzodiazepine drug that acts on the central nervous system, producing anxiolytic, sedative and relaxant effects. Years later, the Sacklers’ reputation was destroyed when they launched another drug, OxyContin, a commercial form of oxycodone. This opioid, widely used to treat moderate to severe pain, is highly addictive and now commonly abused. OxyContin is one of the main causes of the opioid crisis facing the United States today.

«The impact of the Sackler case and the opioid crisis in the United States have raised awareness of the risks associated with the overuse of opioids for pain in Europe and Spain. Regulation and surveillance have been stepped up, with measures to prevent their indiscriminate prescription and promote safer, more effective alternatives to manage pain» says Santiago Vázquez, Head of Maria del Carmen Ruiz and Eugènia Pujol‘s research group at Barcelona University. «Nevertheless, the opioid crisis in the United States is not only due to this drug but also to aggressive, misleading advertising and the lack of universal healthcare, among other factors».

Santiago Vázquez

Moreover, apart from the case of the Sackler family in the United States, Albert Quintana points out that «pain management is less regulated in the US», adding that «people can get hold of non-steroidal analgesics without any medical or pharmaceutical control. When medical advice is sought, it’s usually to be given drugs with a stronger analgesic effect, such as opioids. This, coupled with a more liberalised healthcare system that has fewer preventive measures, contributes to the more widespread use of opioids«.

New therapeutic options for chronic pain

Although non-steroidal anti-inflammatory drugs and opioids continue to be the two main courses of action against pain in clinical practice, in the past few years many new avenues have been opened up by research. Returning to the case of migraine, the Migraine Adaptive Brain Center directed by Patricia Pozo Rosich is working on both the development of new drugs and the search for biomarkers of the disease. «We’ve managed to develop some specific drugs, such as triptans, that help us to control attacks, and anti-CGRP monoclonal antibodies and gepants that reduce the number of attacks, their intensity and duration» says Pozo Rosich.

Albert Quintana’s team is working on the use of cannabidiol, a chemical substance from the cannabis plant, to treat mitochondrial diseases, a group of disorders that affect the cell’s ability to produce energy and which cause inflammatory processes in a large number of organs, leading to both muscular and neuropathic pain. «Cannabidiol is a drug with anti-inflammatory, neuroprotective, antioxidant and anti-epileptic properties. It’s also safe, as it’s already been approved as an anti-epileptic for other indications, which could speed up its arrival on the market. This makes it an ideal candidate for testing as a potential therapy for mitochondrial disorders» explains Quintana.

In fact, last July the European Medicines Agency (EMA) granted orphan drug status to cannabidol for Leigh Syndrome. «This is a very important step, as it will encourage the development of treatments for rare diseases by providing different benefits to the pharmaceutical companies that bring the product to the market, both in terms of lower duties and protection once it’s marketed. We’re currently trying to obtain FDA approval as an orphan drug as well». 

Finally, the project on which María del Carmen, Eugènia and Santiago are working is aimed at two biological targets, two proteins that are very important for pain, and on the development of two drugs focused on these targets that have already passed safety trials in humans. «Thanks to the support of CaixaImpulse Innovation, we’ve developed a family of dual molecules so that the same drug has an effect on both targets at the same time and is much more beneficial» says Vázquez Cruz. «We hope that, in the future, this drug will reach patients and prove to be a more effective, safer and non-addictive treatment».

«In the future, we hope to have safer, more effective drugs that help to improve treatment and prevent pain, thereby achieving more personalised and precise therapies aimed specifically at the mechanisms involved in the pain» concludes María del Carmen Ruiz Cantero. «Although pain must exist, as it’s a necessary alarm signal in our lives, we face the challenge of alleviating pain safely so that patients don’t suffer, thereby improving their quality of life».