**ENGLISH BELOW**

Los hongos y las personas han compartido una estrecha relación desde los comienzos de la civilización, relación que ha sido objeto de interés en el ámbito médico y científico. En los últimos tiempos, los patógenos fúngicos se han considerado una amenaza importante para la salud pública, ya que son cada vez más comunes, y sus infecciones, resistentes al tratamiento. Para muchos no se dispone de pruebas diagnósticas rápidas y sensibles, y las que existen no están disponibles de forma generalizada o no son asequibles a nivel mundial. 

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la incidencia y el rango geográfico de las enfermedades fúngicas están expandiéndose por todo el mundo, lo que se atribuye sobre todo al calentamiento global y al aumento de los viajes y el comercio internacionales. Durante la pandemia de COVID-19, se notificó que la incidencia de infecciones fúngicas invasivas había aumentado considerablemente entre pacientes hospitalizados. A medida que aumenta la resistencia al tratamiento de los hongos que causan infecciones comunes (como la candidiasis oral y vaginal), también aumentan los riesgos de que surjan infecciones más invasivas entre la población general. Por ello se recomienda la inversión en investigación, desarrollo e innovación, así como la mejora de las intervenciones de salud pública para la prevención y el control, junto con el fortalecimiento de la capacidad de laboratorio y vigilancia. 

Hablamos con Cristina Cunha, investigadora de la Universidade do Minho (Portugal) y líder de un proyecto CaixaResearch sobre la aspergilosis pulmonar invasiva, y con Toni Gabaldón, investigador ICREA en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona) y en el Barcelona Supercomputing Centre (BSC), y líder también de un proyecto CaixaResearch dirigido a encontrar nuevos fármacos contra la candidiasis. 

Los hongos: amigos, compañeros y enemigos

«Además de comer setas, las personas empleamos los hongos para producir alimentos como el pan y el queso, y en procesos industriales como la producción de bioetanol», explica Toni Gabaldón, quien destaca también los avances en el uso de hongos filamentosos para la construcción y la industria textil. En el ámbito de la salud, «muchos medicamentos importantes se basan en hongos, como la penicilina, el primer antibiótico descubierto para uso clínico; el agente antifúngico micafungina; el micofenolato, que se usa para prevenir el rechazo de tejidos, y la rosuvastatina, que reduce los niveles de colesterol», añade Cristina Cunha. 

Aparte de los hongos que nos rodean, dentro de nuestro organismo habitan cerca de 200 especies fúngicas distintas. Son conocidas como la micobiota (sin la r) y, en equilibrio, no solo no son nocivas, sino que además resultan beneficiosas para nuestra salud: ciertos hongos tienen el poder de protegernos frente a infecciones y de ayudar en el desarrollo de procesos fisiológicos necesarios para el organismo, como la metabolización de ciertos azúcares en el intestino. 

Pero también existen especies perjudiciales para el ser humano. «Los hongos causan tantas muertes anuales como la malaria o la tuberculosis, y echan a perder hasta un tercio de nuestras cosechas», afirma Gabaldón. «Entender los hongos no es solo un tema de curiosidad científica, es algo necesario y que puede mejorar nuestras vidas». 

Si bien las infecciones fúngicas más habituales no son peligrosas, existen hongos que pueden provocar complicaciones severas en las personas, especialmente en aquellas con inmunodepresión. Las más graves son las enfermedades respiratorias producidas por hongos de los tipos Aspergillus (aspergilosis) o Cryptococcus (criptococosis), así como las enfermedades sistémicas producidas por Candida u otros grupos de hongos. En su conjunto, las infecciones fúngicas afectan aproximadamente a 1.000 millones de personas al año en todo el mundo y llegan a causar la muerte de un millón y medio de ellas. 

La población inmunodeprimida, el mayor riesgo

Las formas más graves de las infecciones fúngicas suelen afectar a personas cuyo sistema inmunitario se ha visto mermado. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, las poblaciones con mayor riesgo de sufrir infecciones fúngicas invasivas son aquellas con cáncer, sida, enfermedades respiratorias crónicas y tuberculosis, y aquellas que han vivido un trasplante. 

Entre las patologías más relevantes se encuentra la aspergilosis pulmonar invasiva (IPA, por sus siglas en inglés), causada por el hongo Aspergillus fumigatus. «Aspergillus es un hongo al que todas las personas del mundo están expuestas diariamente», explica la experta en IPA Cristina Cunha. «Se trata de un moho del aire que crece en la vegetación, en los alimentos en descomposición y en el suelo». 

El hongo Aspergillus suele ser inocuo para la gran mayoría de la población. Sin embargo, en personas con el sistema inmunitario comprometido, una infección por este hongo puede extenderse desde los pulmones al cerebro, el corazón, los riñones o la piel. Si no se trata, esta enfermedad puede llevar a la muerte. 

La IPA acarrea dos grandes problemas: el diagnóstico y el tratamiento. «Los síntomas de esta enfermedad no son específicos y suele ser difícil obtener un diagnóstico definitivo de aspergilosis pulmonar invasiva», afirma Cunha, cuyo proyecto está dirigido a estudiar la predisposición de las personas inmunocomprometidas a desarrollar esta enfermedad. «En cuanto al tratamiento, el mayor desafío es superar la aparición de cepas resistentes a los fármacos antifúngicos». 

Las resistencias a los antifúngicos activan las alarmas

«Al igual que ocurre con las bacterias y los antibióticos, los hongos se están adaptando a los fármacos que usamos para eliminarlos. Un gran problema es el uso en agricultura y ganadería intensiva de compuestos antifúngicos similares a los que se utilizan en la clínica, ya que los hongos que pueden infectarnos a nosotros generan resistencia y resultan muy difíciles de tratar», afirma Toni Gabaldón. 

Con tan solo cuatro clases de medicamentos antifúngicos disponibles en la actualidad y muy pocos candidatos en desarrollo clínico, los patógenos fúngicos empiezan a ser considerados una amenaza para la salud pública. En este sentido, proyectos como el de Gabaldón, dirigidos a entender el proceso por el cual los hongos se hacen resistentes a los fármacos, son de una importancia acuciante. En concreto, se centran en varias especies de Candida y las utilizan como plataforma en la que probar distintos tratamientos aplicando la secuenciación masiva para inferir qué mutaciones genéticas provocan resistencias a los tratamientos. 

El 80 % de las mujeres sufrirá una candidiasis vaginal al menos una vez en su vida, pero se suele tratar de infecciones superficiales sin un pronóstico grave. Sin embargo, al igual que ocurre con la aspergilosis pulmonar, en personas inmunodeprimidas, el género Candida puede causar enfermedades sistémicas que en el 40 % de los casos resultan mortales. Es en este contexto en el que las resistencias a los antifúngicos cobran especial importancia. 

¿Una nueva pandemia fúngica?

Dada la situación actual en lo que a resistencias fúngicas se refiere, los expertos ven posible, aunque no probable, una nueva pandemia causada por hongos. «Es difícil concebir que un hongo sea capaz de desatar una nueva pandemia mundial porque los hongos más “virulentos” afectan mayoritariamente a individuos inmunocomprometidos», explica Cunha. Y añade: «Sin embargo, es cierto que la población inmunocomprometida va en aumento y seguramente seremos testigos de un fuerte aumento en el número de pacientes con enfermedades fúngicas». 

Les preguntamos por las probabilidades de que ocurra algo similar a lo narrado en la serie The Last of Us, que presenta un futuro distópico tras una epidemia causada por el hongo Cordyceps, que infecta a los humanos y hace que pierdan la voluntad.  Ambos investigadores están de acuerdo: si bien existen especies fúngicas capaces de controlar insectos, por el momento ninguna especie afecta de esta manera a los seres humanos. Sin embargo, «las infecciones por hongos pueden provocar daños en nuestros tejidos, incluido el cerebro», explica Gabaldón. «Por lo tanto, sí que podrían afectar a nuestras capacidades cognitivas». 

Una de las preocupaciones de los expertos en micosis es el cambio climático. «El calentamiento global tiene un impacto directo sobre la distribución de patógenos fúngicos y sus mecanismos de adaptación, lo cual puede incidir sobre la salud humana», sentencia Cunha. Y es que se ha demostrado que tanto la incidencia como el rango geográfico de las infecciones fúngicas se están expandiendo de forma global debido al cambio climático. 

En este sentido, las especies fúngicas que se reproducen mediante esporas son especialmente amenazantes, puesto que producen grandes cantidades de esporas microscópicas que están siempre presentes en el ambiente y que se dispersan mediante corrientes de aire. «Los hongos que se pueden transmitir por esporas podrían suponer un gran peligro en el caso de que fuesen resistentes a fármacos y pudiesen afectar a personas inmunocomprometidas. Hasta el momento no se han dado estas circunstancias más que de manera local, pero no hay que olvidar que la evolución opera en todo momento y no paramos de descubrir nuevos patógenos emergentes. Algunas infecciones fúngicas han sido las causantes de la extinción de algunas especies de anfibios», concluye Gabaldón. 

_________________________________________________________________

Fungi and their impact on health: unravelling the enigma

There has been a close bond between fungi and people ever since the beginning of civilisation, a bond that has been the object of medical and scientific interest. Fungal pathogens have been deemed a major threat to public health in recent times because they have become increasingly common and their infections resistant to treatment. Rapid sensitive diagnostic tests are unavailable for many fungi, and existing tests are neither widely available nor affordable on a global scale.

According to the World Health Organisation (WHO), the incidence and geographic range of fungal diseases are expanding throughout the world, and this is mainly attributed to global warming and increased international travel and trade. The incidence of invasive fungal infections was reported to have risen significantly among hospitalised patients during the Covid-19 pandemic. As resistance to the treatment of fungi causing common infections (such as oral and vaginal candidiasis) increases, so too does the risk of more invasive infections among the general population. This is why investment in research, development and innovation is recommended, in addition to improved public health interventions for prevention and control together with enhanced laboratory and monitoring capacity.

We talk to Cristina Cunha, researcher at the Universidade do Minho (Portugal) and leader of a CaixaResearch project on invasive pulmonary aspergillosis, and Toni Gabaldón, ICREA researcher at the Barcelona Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona) and Barcelona Supercomputing Centre (BSC), and also leader of a CaixaResearch project aimed at discovering new drugs against candidiasis.

Fungi: friends, companions and enemies

“In addition to eating mushrooms, people make use of fungi to produce foods such as bread and cheese and also in industrial processes such as the production of bioethanol,” explains Toni Gabaldón, who also highlights advances in the use of filamentous fungi in construction and the textile industry. In the field of health, “many important drugs are based on fungi, such as penicillin, the first antibiotic discovered for clinical use; the antifungal agent micafungin; mycophenolate, which is used to prevent tissue rejection; and rosuvastatin, which reduces cholesterol levels,” adds Cristina Cunha.

Apart from the fungi surrounding us, there are some 200 different fungal species living inside our bodies. These are known as mycobiota and, on balance, are not only harmless, but also beneficial to our health: some fungi have the power to protect us from infections and help develop physiological processes necessary for the body, such as metabolising certain sugars in the intestine.

But there are also species that are harmful to humans. “Fungi cause as many deaths annually as malaria or tuberculosis, and they damage up to a third of our crops,” claims Gabaldón. “Understanding fungi is not simply a matter of scientific curiosity, it is something that is necessary and can improve our lives.”

While most common fungal infections are not dangerous, there are some fungi that can cause severe complications in people, especially those who are immunosuppressed. The most serious are respiratory diseases caused by Aspergillus (aspergillosis) or Cryptococcus (cryptococcosis) fungi, as well as systemic diseases caused by Candida or other fungal groups. Fungal infections overall affect approximately 1 billion people worldwide each year and kill up to 1.5 million.

Immunosuppressed people most at risk

The most severe forms of fungal infections tend to affect people with weakened immune systems. According to data from the World Health Organisation, people most at risk of invasive fungal infections are those suffering from cancer, AIDS, chronic respiratory diseases and tuberculosis, as well as transplant recipients.

Among the most relevant pathologies is invasive pulmonary aspergillosis (IPA), which is caused by the fungus Aspergillus fumigatus. “Aspergillus is a fungus that all the world’s population is exposed to on a daily basis,” explains IPA expert Cristina Cunha. “It is an airborne mould that grows on vegetation, decaying food and soil.”

The Aspergillus fungus is usually harmless for the vast majority of the population. But a fungal infection like this for people with compromised immune systems can spread from the lungs to the brain, heart, kidneys or skin. The disease can lead to death if left untreated.

There are two major problems with IPA: diagnosis and treatment. “The symptoms of this disease are non-specific, and it is often difficult to obtain a definitive diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis,” says Cunha, whose project aims to examine the predisposition of immunocompromised people to develop the disease. “The biggest challenge in terms of treatment is overcoming the emergence of strains that are resistant to antifungal drugs.”

Alarm bells because of resistance to antifungal drugs

“As with bacteria and antibiotics, fungi are also adapting to the drugs we use to kill them. A major problem is the use of antifungal compounds similar to those used in clinics in intensive agriculture and livestock farming, because the fungi that are able to infect us generate resistance and become very difficult to treat,” says Toni Gabaldón.

With only four types of antifungal drugs currently available and very few candidates in clinical development, fungal pathogens are beginning to be viewed as a threat to public health. Projects such as Gabaldón’s, aimed at understanding the process by which fungi become resistant to drugs, are therefore extremely important. They specifically focus on a variety of Candida species, using them as a platform on which different treatments can be tested by applying massive sequencing to deduce which genetic mutations lead to resistance in treatments.

Eighty per cent of women will suffer from vaginal candidiasis at least once in their lives, but they are usually superficial infections without a serious prognosis. Nonetheless, as with pulmonary aspergillosis, the Candida genus can cause systemic disease in immunocompromised individuals that in 40% of cases are fatal. It is against this background that antifungal resistance is of particular importance.

A new fungal pandemic?

In light of the current situation regarding fungal resistance, experts see a new fungal pandemic as possible yet unlikely. “It is difficult to envisage a fungus that can trigger a new global pandemic because the most ‘virulent’ fungi predominantly affect immunocompromised individuals,” explains Cunha. She also adds: “Although it is true that the number of immunocompromised people is on the rise, and we are likely to see a sharp increase in the number of patients with fungal diseases.”

We asked them about the likelihood of something similar occurring to that which is depicted in the series The Last of Us, which presents a dystopian future following an epidemic caused by Cordyceps, a fungus that infects humans and causes them to lose their self-will. Both researchers agree: although there are fungal species capable of controlling insects, no species until now has affected humans in this way. Nonetheless, “fungal infections can cause damage to our tissues, including the brain,” says Gabaldón. “So they could indeed affect our cognitive abilities.”

One of the concerns of mycosis experts is climate change. “Global warming has a direct impact on the distribution of fungal pathogens and their adaptation mechanisms, and this can affect human health,” says Cunha. For it has been demonstrated that both the incidence and geographical range of fungal infections are expanding globally because of climate change.

In this respect, fungal species that reproduce by spores are particularly threatening, as they produce large quantities of microscopic spores that are constantly present in the environment and dispersed through air currents. “Spore-borne fungi could pose a great danger if they become drug-resistant and could affect immunocompromised people. These circumstances have until now only occurred locally, but we should not forget that evolution is constantly at work and we are continuously discovering new emerging pathogens. Some fungal infections have caused the extinction of a few amphibian species,” concludes Gabaldón.