ENGLISH BELOW

 

Nuestro cerebro está formado por más de 100.000 millones de neuronas, tantas como estrellas hay en nuestra galaxia. A pesar de los avances científicos de las últimas décadas, apenas estamos empezando a comprender nuestro órgano más complejo, nuestra propia galaxia. 

Asimismo, sabemos muy poco sobre el origen de las numerosas enfermedades que pueden afectar al cerebro. Se calcula que en todo el mundo hay hasta mil millones de personas (aproximadamente, una de cada seis) que padecen algún trastorno cerebral, como la enfermedad de Alzheimer, epilepsia o enfermedades mentales, entre otros. 

Para comprender en profundidad estos trastornos, no basta con estudiar las áreas y circuitos del cerebro que están involucrados. Necesitamos acercarnos mucho más y escuchar las «conversaciones» que tienen lugar entre las neuronas. Si podemos llegar a conocer qué sucede a esta escala, abriremos la posibilidad de desarrollar una gran cantidad de nuevas herramientas de diagnóstico y tratamientos.

Para conseguirlo, necesitamos tecnologías nuevas que hoy por hoy no existen: herramientas miniaturizadas que puedan decirnos cómo se comunica cada neurona individual con sus vecinas. Estas herramientas deben ser muy sensibles, estables, biocompatibles y, sobre todo, excepcionalmente pequeñas. El problema es que la sensibilidad tiende a disminuir al miniaturizar los dispositivos. ¿Cómo puede la ciencia superar esta dificultad? 

Con el apoyo de CaixaResearch, dos equipos de investigación portugueses han aprovechado las singulares propiedades de algunos materiales de carbono habituales. Jana B. Nieder, investigadora del Laboratorio Ibérico Internacional de Nanotecnología (INL) de Portugal, está desarrollando un nanosensor de diamante. Pedro Alpuim, también investigador del INL, y Luis Jacinto, neurocientífico y neuroingeniero del Instituto de Investigación en Ciencias de la Vida y de la Salud (ICVS) de la Universidad del Miño, son respectivamente el líder y uno de los investigadores principales de otro proyecto de CaixaResearch cuyo objetivo es desarrollar una interfaz neuronal basada en el grafeno, un material formado por una sola capa de átomos de carbono.

Diamantes diminutos para descifrar el cerebro

«El diamante está compuesto de carbono puro cristalizado. Si se elimina un átomo de carbono y se sustituye por un átomo diferente —por ejemplo, nitrógeno—, se le pueden dar propiedades ópticas al diamante», explica Nieder. Este diamante modificado emite una señal de luz fluorescente específica que revela información precisa sobre su entorno, en concreto la temperatura y el campo magnético. 

Jana B. Nieder, Laboratorio Ibérico Internacional de Nanotecnología. 

«Nos dimos cuenta de que esto podía ser realmente útil para estudiar el cerebro», añade. «Las neuronas se comunican a través de señales eléctricas y cada señal eléctrica va acompañada de un campo magnético. Si podemos situar estos diamantes lo suficientemente cerca de los axones neuronales, podremos captar las señales magnéticas». Basándose en esto, Nieder y su equipo están desarrollando plataformas de detección basadas en diamantes que optimizarán para que identifiquen la firma magnética de la enfermedad de Párkinson, la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente del mundo. Para ello, colaboran con Ramiro Almeida (Universidad de Aveiro), experto en señalización neuronal, y con Antonio Salgado y el equipo del ICVS (Universidad del Miño), que están desarrollando organoides cerebrales cultivados en laboratorio: cultivos tridimensionales de células cerebrales que simulan las condiciones naturales del cerebro mejor que los modelos bidimensionales. «Cuando el sensor tiene la capacidad de detectar la diferencia entre los organoides de cerebro sano y con enfermedad de Párkinson, puede utilizarse para comprobar si la función neuronal mejora después de administrar un determinado tratamiento», explica.

Más allá de diagnosticar y desarrollar posibles tratamientos personalizados para la enfermedad de Parkinson, la tecnología también podría usarse en otras afecciones cerebrales en las que se ven afectados parámetros como los campos magnéticos y la temperatura intracelular. Por ejemplo, dado que las células cancerosas presentan un aumento de la temperatura, los nanosensores de diamante podrían ayudar a detectar tumores cerebrales con una precisión extremadamente alta.

Alcanzar nuevas sensibilidades con el grafeno

El grafeno consiste en una sola capa de átomos de carbono fuertemente unidos entre sí. Es un material conocido desde hace mucho tiempo, ya que el grafito, el material utilizado en los lápices, consta de capas de grafeno apiladas. «Aunque parezca increíble, las capas individuales de grafeno no se aislaron hasta 2004. Fue un gran avance, ya que nos permitió aprovechar las extraordinarias propiedades físicas de estos copos», explica Alpuim. 

Pedro Alpuim, Laboratorio Ibérico Internacional de Nanotecnología. Fotografía: Rui Oliveira.

Por ejemplo, el grafeno es un excelente conductor del calor y la electricidad, extraordinariamente fuerte y químicamente estable. Consta únicamente de una superficie y puede actuar a voltajes extremadamente bajos. Además, está disponible en abundancia y es fácil de fabricar. 

En un contexto biológico, estas cualidades hacen de los transistores de grafeno un excelente candidato para detectar las señales de las neuronas. «Como las neuronas se comunican entre sí tanto eléctrica como químicamente (a través de neurotransmisores), pretendemos construir una interfaz que pueda medir ambas formas de comunicación simultáneamente», explica Jacinto. 

La sinapsis, que es el punto de contacto entre dos neuronas, mide tan solo 40 nanómetros de ancho. Aquí es donde se liberan los neurotransmisores, como la dopamina y la serotonina. «Para medir todo lo que sucede en este espacio, necesitamos sensores miniaturizados que puedan detectar una pequeña cantidad de las moléculas que atravesarán este punto de comunicación», añade.

Luis Jacinto, Universidad del Miño. Fotografía: João Dias.

Las propiedades del grafeno les permiten trabajar a esta escala tan pequeña. El paso siguiente es construir sondas que detecten específicamente ciertos tipos de neurotransmisores. Para ello, colaboran con Carlos Briones, del Centro Español de Astrobiología (CAB, CSIC-INTA), también investigador principal de este proyecto. Él y su equipo construyen aptámeros, secuencias cortas de ADN o ARN que pueden diseñarse específicamente para que reconozcan una determinada molécula. En este proyecto elaborarán aptámeros sensibles a los diferentes tipos de neurotransmisores.

A continuación, los transistores de grafeno se funcionalizarán mediante los aptámeros, con el objetivo de crear un dispositivo que pueda detectar selectivamente varios neurotransmisores a la vez. En lugar de investigar un trastorno cerebral determinado, su idea es desarrollar una herramienta que permita estudiar la función cerebral en general, tanto en estado sano como en presencia de enfermedad. 

Utilizando su plataforma, ya han conseguido detectar dopamina en las concentraciones más bajas jamás comunicadas en la bibliografía científica. «La dopamina está involucrada en muchos trastornos, como el Párkinson, el Alzheimer, la esquizofrenia, el trastorno depresivo mayor y el trastorno por adicción a sustancias, entre otros. La capacidad de medir concentraciones muy pequeñas de esta molécula abre enormes posibilidades en la detección y el tratamiento precoces de estas enfermedades», concluye Jacinto.

 

**************

Nanotools to unlock the secrets of the brain

Our brains are made up of over 100 billion neurons, the same number of stars that there are in our galaxy. Despite scientific advances in recent decades, we are still barely scratching the surface when it comes to understanding our most complex organ, our own galaxy. 

In the same way, we know very little about the origins of the many diseases that can affect the brain. It is estimated that up to one billion people – around one in six of the world’s population – suffer from a brain disorder, including Alzheimer’s disease, epilepsy, mental illnesses, and more. 

To truly get to the bottom of these conditions, it’s not enough to simply study the brain areas and circuits involved. We need to zoom in much further, and listen in on the “conversations” that take place between neurons. If we can unlock what’s going on at this scale, we open up the possibility of developing a host of new diagnostic tools and therapies.

For this, we need new technologies that don’t exist at the moment: miniature tools that can tell us how individual neurons communicate with their neighbors. Such tools need to be highly sensitive, stable and biocompatible, and importantly, exceptionally small. The problem is that sensitivity tends to decrease when devices are miniaturized. How can science overcome this challenge? 

With the support of CaixaResearch, two Portuguese research teams have harnessed the unique properties of common carbon-based materials. Jana B. Nieder, a researcher at the International Iberian Nanotechnology Laboratory (INL) in Portugal, is developing diamond-based nanosensors. Pedro Alpuim, also a researcher at INL, and Luis Jacinto, a neuroscientist and neuroengineer at the Life and Health Sciences Research Institute (ICVS) at University of Minho, are the project leader and one of the principal investigators, respectively, of another CaixaResearch project which aims to develop a neural interface based on graphene – a single layer of carbon atoms.

Tiny diamonds to unlock the brain

“Diamond is composed of pure carbon in a crystal lattice. When you remove one carbon atom and replace it with a different atom – for example nitrogen – you can give the diamond optical properties,” explains Nieder. This altered diamond emits a unique fluorescent light signal that reveals precise information about its surroundings – particularly its temperature and magnetic field. 

Jana B. Nieder, International Iberian Nanotechnology Laboratory. 

“We realized that this could be really useful in the study of the brain,” she adds. “Neurons communicate via electric signals, and each electric signal is accompanied by a magnetic field. If we can get these diamonds close enough to the neuronal axons, we can pick up the magnetic signals.” Based on this, Nieder and her team are developing diamond sensing platforms that they plan to optimize to identify the magnetic signature of Parkinson’s disease – the second most common neurodegenerative disease in the world. To do so, they are working with Ramiro Almeida (University of Aveiro), expert in neuronal signaling and António Salgado and team at ICVS (University of Minho), who develop lab-grown brain organoids – three-dimensional brain cell cultures that more closely mimic the natural conditions of the brain than two-dimensional models. “Once the sensor is able to detect the difference between healthy and Parkinson’s disease brain organoid models, it can then be used to test whether neuronal function improves after a certain treatment is administered,” she points out.

Beyond diagnosing and possibly developing personalized treatments for Parkinson’s disease, the technology could also be used in a number of other brain conditions where parameters like magnetic fields and intracellular temperature are affected. For example, since increased temperatures are measured in cancer cells, diamond nanosensors could potentially help detect brain tumors with extremely high precision.

Reaching new sensitivities with graphene

Graphene is a single layer of carbon atoms that are very strongly bound together. We’ve known about this material for a long time, since stacked layers of it form graphite, the material used in pencils. “Incredibly, single graphene layers were only isolated for the first time in 2004. This was a huge breakthrough since it allowed us to take advantage of the extraordinary physical properties of these flakes,” says Alpuim. 

Pedro Alpuim, International Iberian Nanotechnology Laboratory. Credit: Rui Oliveira.

For example, graphene is an excellent conductor of heat and electricity, it is remarkably strong and chemically stable, it is just surface, and can operate at extremely low voltages. On top of this, it is abundantly available and easy to produce. 

In a biological context, these qualities mean that graphene transistors are an excellent candidate to detect signals from neurons. “Since neurons communicate with each other both electrically and chemically (via neurotransmitters), we aim to build an interface that can measure both forms of communication simultaneously,” explains Jacinto. 

The synapse, which is the point of contact between two neurons, is only 40 nanometres wide. This is where neurotransmitters, such as dopamine and serotonin, are released. “In order to measure anything that’s going on in this space, we need miniaturized sensors capable of detecting just a few molecules that will cross this point of communication,” he adds.

Luis Jacinto, University of Minho. Credit: João Dias.

The properties of graphene allow them to work at these tiny scales. The next step is to build probes that specifically detect certain types of neurotransmitters. For this, they’re working with Carlos Briones at the Spanish Astrobiology Center (CAB, CSIC-INTA), also a principal investigator in this project. He and his team build aptamers, short DNA or RNA sequences that can be specifically designed to recognize a particular molecule. In this project, they are building aptamers that are sensitive to the different types of neurotransmitters.

The graphene transistors will then be functionalized with the aptamers, with the goal of creating a device that can selectively detect multiple neurotransmitters at once. Rather than addressing any one particular brain disorder, their idea is to develop a tool that can be used to study brain function in general, both in healthy and diseased states. 

Using their platform, they have already managed to detect dopamine at the lowest concentrations ever reported in the literature. “Dopamine is involved in many disorders – such as Parkinson’s, Alzheimer’s, schizophrenia, major depressive disorder, substance addiction disorder, and more. Being able to measure tiny concentrations of this molecule opens up huge possibilities in the early detection and treatment of these conditions,” concludes Jacinto.