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De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), hasta medio millón de personas en todo el mundo sufren cada año una lesión de la médula espinal (LME). Este tipo de lesión altera por completo la calidad de vida de los pacientes, que se vuelven muy susceptibles a diversos problemas de salud. Dependiendo de la gravedad de la lesión, también suelen volverse totalmente dependientes de una persona cuidadora para realizar las tareas cotidianas, tras perder la función sensorial y motora en diferentes partes del cuerpo. La mayoría de las personas con una lesión medular espinal padecen dolor crónico y, en general, presentan una probabilidad de dos a cinco veces mayor de morir prematuramente. 

Los programas de rehabilitación pueden ayudar a recuperar algunas funciones y reducir el riesgo de complicaciones, pero por ahora no existen tratamientos capaces de revertir el daño permanente causado por una lesión de la médula espinal. Actualmente, sin embargo, dos proyectos respaldados por CaixaResearch han identificado nuevos posibles tratamientos. Leonor Saúde, investigadora del Instituto de Medicina Molecular (IMM) de Lisboa, se ha inspirado en el pez cebra, un diminuto pez de agua dulce con una sorprendente capacidad: puede recuperar la movilidad y la sensibilidad después de sufrir una LME. Y Monica Sousa, del Instituto de Investigação e Inovação em Saúde de la Universidad de Oporto (i3S), lidera un proyecto que ha identificado una proteína que mejora la regeneración nerviosa en ratones y ratas.

Lecciones del pez cebra

Leonor Saúde es bióloga del desarrollo y está especializada en procesos embrionarios. Debido a la extraordinaria capacidad de regeneración del pez cebra, su laboratorio utiliza este animal para estudiar en profundidad las fases tempranas del desarrollo. «De alguna manera, la regeneración es muy similar al desarrollo embrionario, salvo que tiene lugar en organismos adultos», explica Leonor. «En el pez cebra vi una oportunidad de obtener nuevos conocimientos que tal vez un día podrían aplicarse a los pacientes con una lesión medular espinal», añade.

Al cabo de dos o tres semanas de sufrir una lesión de la médula espinal, el pez cebra vuelve a nadar normalmente. En cambio, un mamífero, como un ratón, alcanza generalmente muy poca mejoría en este periodo de tiempo. Leonor investigó minuciosamente ambos animales para determinar la causa de estos resultados tan diferentes. Una de las principales diferencias que observó fue la cantidad de células senescentes en cada uno de los animales. Las células senescentes son células que han dejado de dividirse, pero pueden emitir señales químicas nocivas. Una concentración elevada está asociada a varias enfermedades e incluso al envejecimiento. «Existe un mayor número de células senescentes tras una lesión de la médula espinal, pero hemos visto que en el pez cebra estas células desaparecen del tejido medular al cabo de 15 o 30 días», explica Leonor. En cambio, en los ratones han observado que la cantidad de células senescentes en realidad aumenta con el tiempo. «A la luz de estos resultados, hemos conjeturado que el mayor número de células senescentes en el tejido medular puede ser la causa de que los ratones no tengan la capacidad de reparar la médula espinal», explica.

A partir de esta premisa, Leonor diseñó un experimento para eliminar las células senescentes de ratones lesionados y comprobar si esto podía ayudarles a recuperar las funciones perdidas. «De hecho, descubrimos que al reducir la cantidad de células senescentes en un ratón lesionado hasta un nivel similar al que encontramos en el pez cebra, los ratones recuperan hasta cierto punto las funciones motora y sensorial», explica Leonor. 

Las células senescentes secretan a su entorno numerosas sustancias nocivas que pueden inducir inflamación en las células vecinas. Según Leonor, «una lesión medular espinal no es simplemente una enfermedad de la médula espinal. Hay muchas enfermedades asociadas —como la disfunción del hígado o el bazo— que no solo están relacionadas con la inervación de estos órganos». Actualmente intenta dilucidar si las células senescentes generadas tras una lesión de la médula espinal desencadenan senescencia en órganos periféricos.

Neuropal: un videojuego para reducir el riesgo de lesión de la médula espinal

Además de llevar a cabo el anterior estudio, Leonor utilizó una parte de la financiación de CaixaResearch para concienciar y ayudar a prevenir lesiones medulares espinales a través del desarrollo de un videojuego educativo para niños. Este juego, llamado Neuropal, pretende enseñar a los niños a adoptar comportamientos conscientes que pueden ayudar a reducir el riesgo de sufrir una lesión de la médula espinal y darles información sobre el sistema nervioso central. Por otro lado, el juego ofrece a los niños una experiencia atractiva y divertida y proporciona recursos en línea para los usuarios interesados en aprender más. Neuropal acaba de lanzarse y actualmente se está probando en escuelas primarias.

Una proteína que estimula la recuperación

En su afán por encontrar nuevos tratamientos para las lesiones de la médula espinal, Monica Sousa también se ha inspirado en la naturaleza. De hecho, su laboratorio fue el primero en descubrir que el ratón espinoso, un pequeño roedor con púas similares a las del erizo, es capaz de recuperarse después de una transección completa de la médula espinal. Antes de este descubrimiento, se aceptaba ampliamente que los mamíferos no podían regenerar la médula espinal. «Ahora, este modelo nos permitirá desentrañar los mecanismos que hacen que un mamífero inicie espontáneamente una respuesta regenerativa eficiente después de una lesión de la médula espinal», explica Monica.

En estudios con ratones, identificó una proteína que desempeña un papel esencial en la regeneración de la médula espinal: la profilina 1. A continuación, se propuso averiguar si la administración de esta proteína a ratones y ratas lesionados (es decir, sin la capacidad regenerativa del ratón espinoso) mejoraría la recuperación funcional en ratones y ratas tras sufrir una lesión del nervio ciático o bien de la médula espinal. «Nuestros datos demuestran que la administración sistémica —previa a la lesión— de profilina 1 activa mediante virus adenoasociados estimula enormemente la recuperación de la médula espinal», explica. 

Aunque la profilina 1 es excelente para promover la regeneración de la médula espinal, también participa en muchos otros procesos biológicos y su expresión a largo plazo puede dañar a las neuronas. Ante estos resultados, Monica y su equipo actualmente están diseñando un interruptor de encendido/apagado con el que pueden controlar la expresión terapéutica de esta proteína. ¿Cuáles son los pasos siguientes? «Demostrar que estos nuevos vectores, más seguros porque nos permiten controlar mejor la expresión de la profilina 1, siguen dando lugar a una recuperación funcional y a la regeneración de axones in vivo», añade.

«En el pasado, algunos pensamos que un día veríamos un “santo grial” para inducir la regeneración de la médula espinal», concluye Monica. «Hoy sabemos que, para conseguir una regeneración de la médula espinal y una ganancia de función, necesitaremos desarrollar tratamientos combinados que, por un lado, vayan dirigidos al tejido cicatricial inhibidor y, por otro lado, promuevan la regeneración de los axones y la formación de sinapsis.» Estudios como el suyo y el de Leonor nos acercan un poco más a esta aspiración. 

 

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New nature-inspired therapies for spinal cord injury

According to the World Health Organisation (WHO), every year up to half a million people around the world suffer a spinal cord injury (SCI). This type of injury completely alters a patient’s quality of life, and leaves them highly susceptible to a number of life-threatening health conditions. Depending on the severity of the injury, they also often become totally dependent on caregivers to carry out daily tasks, having lost sensory and motor function in different parts of their body. Most people with spinal cord injury experience chronic pain, and in general are two to five times more likely to die prematurely. 

Rehabilitation programmes can help regain some function and reduce the risk of complications, but to date there are no treatments capable of reversing the permanent damage caused by a spinal cord injury. Now, however, two CaixaResearch-backed projects have identified new potential therapeutic routes. Leonor Saúde, a researcher at Instituto de Medicina Molecular (iMM), has drawn inspiration from the zebrafish – a tiny freshwater fish with an astonishing ability: it can recover mobility and sensitivity after suffering an SCI. Monica Sousa from the Instituto de Investigação e Inovação em Saúde da Universidade do Porto (i3S) leads a project that has identified a protein that enhances nerve regeneration in mice and rats.

Lessons from zebrafish

Leonor Saúde is a developmental biologist who specialises in embryonic processes. Due to the zebrafish’s extraordinary regeneration capabilities, her lab uses these animals to study early development in closer detail. “In some ways, regeneration is very similar to embryonic development – except it takes place in adult organisms,” explains Leonor. “I recognised in zebrafish an opportunity to gain new insights that could hopefully be translated to spinal cord injury patients some day,” she adds.

Within two to three weeks of suffering a spinal cord injury, zebrafish are swimming normally again. On the other hand, a mammal such as a mouse generally shows very little improvement over this time period. Leonor studied the two animals in detail to determine the cause of these contrasting outcomes. One of the main differences she noticed was the number of senescent cells in each animal. Senescent cells are cells that no longer divide, but can emit harmful chemical signals. Higher concentrations are associated with a number of diseases, and even aging. “There is a greater number of senescent cells following a spinal cord injury, but we saw that, in zebrafish, the cells disappeared from the tissue after 15 to 30 days,” says Leonor. On the other hand, in the mice, they found that the number of senescent cells actually increased over time. “From this, we speculated that a greater number of these cells in the tissue could be why the mice were not able to repair the spinal cord efficiently,” she explains.

With this in mind, she designed an experiment to eliminate senescent cells from injured mice to see if this would help them recover lost function. “Indeed, we found that by reducing the number of senescent cells in an injured mouse to a level similar to what we found in the zebrafish, the mice regain some motor and sensory function,” says Leonor. 

Senescent cells secrete a lot of harmful substances into their environment that can induce inflammation in neighbouring cells. According to Leonor, “a spinal cord injury is just not a disease of the spinal cord. There are a lot of associated diseases – such as liver or spleen dysfunction – that aren’t only related to the innervation of these organs”. She is now trying to understand whether senescent cells caused by spinal cord injury trigger senescence in peripheral organs.

Neuropal: a video game to reduce the risk of spinal cord injury

In addition to carrying out this study, Leonor used some of the CaixaResearch funding to spread awareness and help prevent spinal cord injury through the development of an educational video game for children. The game, Neuropal, aims to teach children to adopt conscious behaviours that can help reduce their risk of spinal cord injury and educate them about the central nervous system. Meanwhile, the game offers children a fun and engaging experience and provides online resources for users interested in learning more. Neuropal has just been released, and is currently being trialled in primary schools.

A recovery-boosting protein

In her quest to find new treatments for spinal cord injury, Monica Sousa was also inspired by nature. In fact, her lab was the first to discover that the spiny mouse – a small rodent with hedgehog-like spines – is capable of recovering after a complete transection of the spinal cord. Prior to this discovery, mammals had been widely considered to be unable to regenerate. “This model will now enable us to unravel the mechanisms that allow a mammal to spontaneously initiate an efficient regenerative response after a spinal cord injury,” Monica says.

In studies using mice, she was able to identify a protein that plays a key role in spinal cord regeneration – profilin-1. Next, she wanted to find out whether administering this protein to injured mice and rats (that is, those without the regenerative capabilities of spiny mice) would enhance functional recovery in mice and rats following either sciatic nerve or spinal cord injury. “Our data shows that systemic delivery – prior to injury – of active profilin-1 through adeno-associated viruses strongly boosts spinal cord recovery,” she explains. 

While profilin-1 is excellent at promoting spinal cord regeneration, it is also involved in many other biological processes, and its long-term expression can harm neurons. In light of this, Monica and team are currently engineering an on/off switch with which they can now control the therapeutic expression of this protein. The next steps? “To demonstrate that these new safer vectors – which allow us to better control the expression of profilin-1 – still lead to functional recovery and axon regeneration in vivo,” she adds.

“In the past, some of us might have thought that we would someday see a ‘holy grail’ to induce spinal cord regeneration,” Monica concludes. “It is clear today that to provide for spinal cord regeneration and gain of function we will need to develop combinatorial therapies targeting the inhibitory scar tissue on the one hand, and promoting axon regeneration and synapse formation, on the other.” Studies like hers and Leonor’s bring us a step closer to this vision.