El 24 de marzo de 1882, el científico prusiano Robert Koch presentaba frente a la Sociedad Fisiológica de Berlín un hallazgo que revolucionaría la historia de la medicina: había descubierto la causa de la tuberculosis, el microorganismo Mycobacterium tuberculosis, también conocido como bacilo de Koch. Esta enfermedad, que en el siglo xviii llegó a causar 400 veces más muertes que la COVID-19 en 2020, suponía una gran amenaza para la sociedad. La importancia de su descubrimiento hizo al doctor Koch merecedor del Premio Nobel de Medicina en 1905. 

Casi un siglo y medio después de descubrirse la causa y pese a ser una enfermedad tratable, la tuberculosis sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo, pues se cobra la vida de aproximadamente un millón y medio de personas cada año. 

Hoy, con motivo del Día Mundial de la Tuberculosis, hablamos con Pere-Joan Cardona, responsable del grupo de investigación de Microbiología Clínica y Experimental del Hospital Germans Trias i Pujol, y Francisco José Roca Soler, investigador principal del área de Inmunología y del grupo de Patología Infecciosa, Microbiología Clínica y Medicina Tropical en el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Pascual Parrilla (IMIB-UMU). Ambos expertos en el estudio de la tuberculosis cuentan con el apoyo de la Fundación ”la Caixa” para llevar a cabo sus investigaciones. 

Desentrañando los secretos de la enfermedad: arrojar luz sobre su ciclo 

Tos intensa durante más de tres semanas, dolor en el pecho y tos con esputo son tres de los síntomas comunes de la tuberculosis, una patología que se desarrolla en el pulmón. Sin embargo, tan solo el 10 % de las personas infectadas por este patógeno muestran síntomas. «Lo cierto es que la infección no suele ser problemática. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, un cuarto de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis, pero la gran mayoría no llega a desarrollar la enfermedad», asegura Cardona. 

Pere-Joan Cardona, Hospital Germans Trias i Pujol e IGTP

El motivo por el cual ese 10 % de las personas infectadas desarrolla tuberculosis era, hasta hace poco, una de las grandes incógnitas de la microbiología. Se han detectado tres factores de predisposición: un componente anatómico que facilita al bacilo llegar al punto exacto donde desarrollar la enfermedad, un componente genético que hace que algunas personas sean más reactivas que otras a las infecciones y un componente social en que el estrés tiene un peso importante. 

Recientemente, el equipo de Cardona ha descubierto el proceso por el cual la infección con el bacilo de Koch puede pasar de estar en estado latente a derivar en tuberculosis. El microorganismo se multiplica en la parte superior del pulmón, en una zona de poco movimiento. Esta falta de actividad promueve que el líquido linfático se estanque, permitiendo el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis. Esto provoca una respuesta inflamatoria importante a la que se suman los macrófagos, que, en la lucha contra la bacteria, provocan una lesión. 

Esta lesión, además, va ligada a uno de los factores de predisposición: el estrés. «A nivel evolutivo, el estrés es un proceso fisiológico en el que se descarga una cantidad considerable de adrenalina y de cortisol», explica Cardona. «El problema del cortisol es que desencadena una respuesta inflamatoria en el organismo y esa inflamación agrava las lesiones, incluida la causada por una infección de tuberculosis. Por tanto, podemos decir que el estrés ayuda a desencadenar la enfermedad». 

De acuerdo con lo publicado en la revista Pathogens, la lesión inicial tiene que producir microlesiones secundarias a su alrededor para que la infección pase a enfermedad. «Esas lesiones hijas también se inflaman y el conjunto genera una gran herida que acaba destruyendo todo el pulmón», comenta Cardona, cuyo equipo ha demostrado este proceso en ratones y también en macacos. 

El hallazgo, que sirve como marcador predictivo de la tuberculosis, abre las puertas hacia la investigación de nuevos métodos de diagnóstico y el desarrollo de una nueva vacuna. «Si bien ya existe una vacuna contra la tuberculosis que se diseñó en la primera mitad del siglo xix, por desgracia no previene la infección primaria en adultos ni la progresión de la infección latente», explica Cardona. «Con nuestros resultados, podría estudiarse el diseño de una vacuna dirigida a evitar la formación de esa primera lesión». 

Actuar rápido: por qué el diagnóstico temprano es crucial para frenar los contagios

«El gran reto de la tuberculosis es el diagnóstico», asegura Cardona. Y es aquí donde su investigación adquiere un peso mayor. Para detectar la tuberculosis es necesario realizar un proceso tedioso que incluye un cultivo y una posterior tinción de esputo, analíticas de sangre y una prueba de tuberculina. 

«Aquí, en España, se trata de un procedimiento relativamente asequible», comenta Roca. «Pero en un escenario en el que la tuberculosis es endémica, como en la India o el Sudeste Asiático, la cosa se complica». Las carencias en las instalaciones médicas y el difícil acceso a los hospitales en ciertas regiones endémicas dilatan el tiempo que transcurre entre la aparición de síntomas y el diagnóstico de la enfermedad, lo cual facilita el contagio entre los contactos de los pacientes e incrementa el número de casos. 

«La erradicación de la tuberculosis solo llegará si se desarrolla un test rápido, como los detectores de antígenos para la COVID-19», explica Cardona. 

Enfrentando la amenaza invisible: las resistencias bacterianas

El tratamiento de la tuberculosis se basa en el uso de antibióticos, pero son muchas las carencias que estos fármacos acarrean: por un lado, está la duración, ya que la terapia más corta es de seis meses, aunque es habitual que dure nueve, y, por otro lado, los efectos secundarios de los antibióticos, que pueden ser graves e incluso llegar a crear secuelas en las personas que los consumen. 

Francisco José Roca Soler, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Pascual Parrilla (IMIB-UMU)

Sumados, estos dos factores hacen que muchos de los pacientes abandonen el tratamiento, un hecho que da lugar a una de las grandes amenazas para la humanidad en general y para la erradicación de la tuberculosis en particular: la resistencia a los antibióticos. «Desde su descubrimiento, no han sido muchos los antibióticos desarrollados para tratar la tuberculosis», comenta Roca. «Y de los pocos que han aparecido en los últimos años, prácticamente todos han generado cepas resistentes poco después de iniciarse su uso en la clínica». 

Este fenómeno no es exclusivo de la tuberculosis. «Está pasando con todos los patógenos en general a nivel mundial, pero la tuberculosis impone más respeto por el tipo de infección que produce», asegura Roca. «Con una tuberculosis resistente a múltiples antibióticos, la única alternativa ante la falta de terapia es tratar la infección como si fuera un tumor: abrir, extirpar la zona afectada y esperar que no quede ninguna bacteria dentro». 

Innovando con fármacos ya conocidos: nuevas alternativas

Las dificultades en el tratamiento antibiótico contra la tuberculosis han propiciado el estudio de otras vías para atacar la enfermedad. Es el caso de Francisco José Roca, quien se centra en la búsqueda de fármacos existentes que puedan agilizar la curación. 

«Encontrar un compuesto farmacológico nuevo es un proceso muy complejo. Pero nosotros estamos identificando compuestos que ya existen y que también podrían servir para la tuberculosis». Se trata de antidepresivos y medicamentos para tratar problemas cardiacos, de hipertensión y de diabetes, entre otros. Son fármacos dirigidos al huésped, no intentan matar la bacteria, sino que su diana está en las células humanas: atacan un proceso que nuestras células realizan, pero que nos perjudica e incrementa la patogenicidad de la infección. 

La idea de su investigación es utilizar estos fármacos dirigidos al huésped en combinación con los antibióticos. «Los antibióticos atacarían la bacteria y estos fármacos estarían regulando nuestra respuesta inmunitaria, eliminando aquellas respuestas perjudiciales», aclara Roca. Y concluye: «Si conseguimos pasar de un tratamiento de seis meses a tres, la reducción tanto de las hospitalizaciones como de la cantidad de medicamentos que se administran a nivel mundial será drástica». 

Nadando hacia una cura: estudiar la tuberculosis en peces

El equipo de Roca estudia esta infección por medio del pez cebra. Pero ¿cómo es posible estudiar una enfermedad que se desarrolla y afecta directamente a los pulmones en seres que respiran por branquias? «Aunque no tengan pulmones, los peces desarrollan una patología que recapitula muchos de los estadios que se dan en la tuberculosis humana, solo que en otros tejidos. Incluso en humanos, la tuberculosis puede ser extrapulmonar y afectar a otros órganos y tejidos». 

Roca utiliza una especie hermana de Mycobacterium tuberculosis, el Mycobacterium marimun, para realizar sus investigaciones. «Si los comparamos, el M. marimun es la especie que más se acerca genéticamente», explica el investigador. «Afecta a gente que está en contacto con peces, como personas que trabajan en acuariofilia, limpiando tanques y manejando peces, en piscifactorías y en pescaderías». 

¿Y por qué usar el pez cebra? El pez cebra es ampliamente utilizado en biomedicina para el estudio de enfermedades por una característica muy simple: es transparente. «Jugamos con proteínas fluorescentes para poner de manifiesto procesos celulares y ver en vivo lo que sucede», afirma Roca. «Podemos tener un animal con las células del sistema inmunitario fluorescentes e infectarlo con bacterias fluorescentes de otro color. Así vemos cómo interacciona el patógeno con las células, pero también cómo interaccionan las células entre sí y con el entorno, todo ello ocurriendo en tiempo real en un animal vivo». 

La tuberculosis y su impacto social: superar el estigma

Tan solo en Cataluña se dan 1.000 casos anuales de tuberculosis, una cifra que supera las 4.000 personas si miramos la estadística española. «Nadie quiere hablar de ello, es una enfermedad que no aparece en los periódicos, y eso es porque siempre se ha vinculado con la pobreza», afirma Roca. 

En efecto, se ha demostrado que el estatus social es uno de los factores que predisponen a desarrollar la enfermedad, especialmente en los colectivos susceptibles de padecer malnutrición. En esto es contundente: «Si queremos erradicar la tuberculosis, hay que empezar por eliminar la malnutrición del planeta». 

Esta falta de visibilidad va más allá del estigma: la investigación de la tuberculosis es escasa y cuesta encontrar recursos porque, al no hablar de ello, no se tiene la percepción de que es algo importante. 

Esta situación se ha agravado con la pandemia de la COVID-19, una época en la que el 25 % de los casos de tuberculosis no fueron detectados, lo que generó una oleada de contagios brutal. Según Cardona, «el año pasado se contabilizaron 100.000 muertes más de lo habitual por tuberculosis y la cifra irá en aumento simplemente por haber frenado el sistema de búsqueda de infecciones». 

En este escenario, la investigación de posibles métodos de prevención y tratamiento para la tuberculosis resulta una tarea urgente. Por suerte, el trabajo científico de personas como Pere-Joan Cardona y Francisco José Roca Soler avanza, paso a paso, hacia esa meta.