Uma doença rara é, por definição, uma doença que afeta menos de uma em cada 2000 pessoas.

É por isso que se chama “rara”. No entanto, se considerarmos que existem 7000 tipos diferentes e que afetam 300 milhões de pessoas – um número semelhante à população dos Estados Unidos –, talvez estas doenças não sejam assim tão raras.

Com estes números em mente, a Organização Mundial da Saúde (OMS) aprovou em 2025, por unanimidade dos seus 194 países, uma resolução histórica: um documento que reconhece estas doenças como uma prioridade na saúde global e estabelece um plano de ação para os próximos dez anos. O objetivo? Colocá-las nas agendas nacionais, aumentar o investimento na sua investigação e incentivar o intercâmbio de dados entre países.

Dentro do vasto grupo de patologias abrangidas por esta resolução, existem algumas especialmente complexas e devastadoras: as doenças mitocondriais, causadas por alterações nas mitocôndrias, os organelos celulares responsáveis por gerar a energia necessária ao funcionamento das nossas células.

Hoje, no Dia Mundial das Doenças Raras, vamos focar-nos nessas patologias através de uma conversa Perguntámos ao especialista com Albert Quintana, investigador da Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), especialista no papel das mitocôndrias nessas doenças.

Vamos a isso! 

O que são as mitocôndrias e porque é que são conhecidas como as “centrais energéticas” da célula?

Albert Quintana resume desta forma: «As mitocôndrias são componentes essenciais não só para a energia, mas também para o funcionamento geral da célula. São organelos muito particulares, pois possuem o seu próprio ADN mitocondrial, que, embora reduzido, contém informação essencial para o funcionamento correto da célula. E isso deve-se à sua origem tão curiosa. Elas provêm de uma protobactéria que, há cerca de dois mil milhões de anos, se aliou ao precursor das células atuais».

Esta aliança, explica Albert, tem sido benéfica tanto para a mitocôndria como para a célula. A mitocôndria transforma os nutrientes que ingerimos em energia, gerando mais de 80% da energia celular, enquanto a célula produz 99% das proteínas de que a mitocôndria necessita. «Esta cooperação evolutiva», diz o investigador, «permitiu o desenvolvimento e a complexidade dos organismos atuais».

 

Que outras funções têm as mitocôndrias que as tornam indispensáveis às nossas células?

«Embora a produção de energia seja a sua função mais conhecida, as mitocôndrias também atuam como centros de controlo do funcionamento celular», responde Albert. «Integram informação sobre o estado da célula, regulam o seu metabolismo e há cada vez mais evidências de que são essenciais para a resposta imunitária».

«A combinação de todos estes sinais torna as mitocôndrias elementos fundamentais para determinar a sobrevivência ou a morte celular.»

 

E o que é que acontece quando as mitocôndrias “falham”?

«Se usarmos uma comparação recente, o que acontece nas doenças mitocondriais é semelhante ao que vivemos em Espanha a 30 de abril de 2025: um apagão, uma falha que não permite gerar a energia necessária», explica Albert.

Quando as mitocôndrias deixam de funcionar corretamente, a principal fonte de energia da célula desaparece. «Os tecidos que mais consomem energia – como o sistema nervoso e os músculos – são os mais afetados», continua Albert. «Algumas células podem recorrer a mecanismos alternativos para produzir energia, como “geradores de emergência”, mas nem todas as células os têm e, quando existem, não são tão eficientes nem tão sustentáveis como a energia mitocondrial», afirma.

«Por isso, disfunções mitocondriais graves podem dar origem a um conjunto de patologias neuromusculares conhecidas como doenças mitocondriais.»

 

Como é que essas doenças são definidas? Qual é a sua origem?

«São um grupo de doenças com uma característica comum: a incapacidade das mitocôndrias de gerar energia de forma eficiente», indica Albert.

«Afetam aproximadamente um em cada 5000 nascimentos e têm origem em mutações genéticas que podem ser encontradas tanto no ADN nuclear como no ADN mitocondrial.» São doenças complexas e com uma grande variedade de sintomas, uma vez que, dependendo da sua localização, a gravidade e o tecido afetado variam. «Se a mutação estiver no ADN nuclear, a herança é geralmente clássica: são necessárias duas cópias mutantes e todas as células são afetadas. É por isso que os sintomas aparecem cedo.»

Em contrapartida, as mutações no ADN mitocondrial são herdadas exclusivamente pela via materna. O óvulo pode conter uma mistura de mitocôndrias saudáveis e mutantes, que são distribuídas aleatoriamente em cada célula durante o desenvolvimento. «Isto significa que a doença varia de acordo com a proporção de mitocôndrias mutantes em cada tecido, um fenómeno conhecido como heteroplasmia. Quanto maior for a proporção de cópias mutadas, mais cedo e mais grave é o início dos sintomas», continua, «embora o impacto possa variar consoante os órgãos que recebem uma maior carga de mutações durante o desenvolvimento».

 

Por enquanto, não há cura para esses casos, mas já começam a aparecer as primeiras manchetes que indicam ter sido encontrada uma cura. Que soluções estão a ser estudadas? Qual é o futuro destas promessas?

«Devido à sua forte componente genética, as estratégias terapêuticas centram-se em duas vias principais», explica Albert. «Por um lado, substituir o gene mutado por meio de terapia genética ou celular; por outro, compensar os efeitos da disfunção das proteínas afetadas.»

Destas duas, «a terapia genética poderá ser uma solução definitiva no futuro, mas ainda enfrenta grandes desafios técnicos», adverte o investigador, «como conseguir que o gene corrigido se expresse em todas as células afetadas ou reverter os danos depois de a doença já ter começado».

Paralelamente, a procura de medicamentos capazes de travar ou retardar a progressão da doença é um campo especialmente ativo. «Há resultados promissores a nível pré-clínico, mas agora temos de os avaliar em ensaios clínicos e ver se funcionam em diferentes tipos de doenças mitocondriais ou apenas em casos muito específicos.» Dada a grande diversidade de mutações e manifestações clínicas, este ponto será fundamental para o impacto dessas terapias.

 

Centrando-se na sua investigação, como é que começou a estudar estas doenças? O que está a investigar atualmente?

«Durante o meu pós-doutoramento em Seattle, trabalhei com um modelo animal da síndrome de Leigh, a doença mitocondrial pediátrica mais comum, que causa uma grave afetação neurológica», recorda Albert. «Nessa altura, contactei com associações e com as famílias dos doentes, o que me deu uma perspetiva sobre a importância social da investigação. Desde então, a interação com eles tem sido uma prioridade no meu projeto.»

«Depois, comecei a minha linha de investigação atual, que tem origem numa pergunta:  Por que razão, diante da mesma mutação mitocondrial, alguns neurónios morrem e outros sobrevivem?» A compreensão dos mecanismos que ativam algumas células e protegem outras poderá orientar futuros tratamentos. «Tratamentos que nos permitam prevenir a morte destes neurónios e, consequentemente, os sintomas neurológicos.»

 

Para terminar, que mensagem gostaria de transmitir à sociedade sobre estas doenças?

«Gostaria de realçar que classificá-las como raras, sensibilizar as pessoas para a sua existência e promover a sua investigação é especialmente importante, não só para curar as doenças mitocondriais, mas também para compreender os processos que estão na base do funcionamento das nossas células, com implicações numa grande variedade de patologias», afirma Albert.

«Mas, acima de tudo, gostaria de deixar claro que, embora sejam doenças pouco frequentes a nível individual, há um grande número de grupos de investigação, tanto na ciência de base como na clínica, focados em encontrar uma cura. As famílias devem saber que a sua força, a sua determinação e a sua motivação incansável são o que nos impulsiona a seguir por este caminho, por mais complicado que pareça.»